Fluorchinolone
Fluorchinolone hemmen die bakteriellen Topoisomerasen DNA-Gyrase und Topoisomerase IV und wirken konzentrationsabhängig bakterizid. Den Kern bilden Spektrum und Kinetik von Ciprofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin, das Risikoprofil hinter der Anwendungsbeschränkung und die Interaktionen.
Dein roter Faden
- Einordnung: Fluorchinolone sind synthetische, konzentrationsabhängig bakterizide Antibiotika, eingeteilt in Gruppen I bis IV mit zunehmender grampositiver Aktivität.
- Mechanismus: Sie stabilisieren den Spaltkomplex aus DNA-Gyrase (gramnegativ) bzw. Topoisomerase IV (grampositiv) mit der DNA, sodass Doppelstrangbrüche entstehen.
- Spektrum: Ciprofloxacin ist gramnegativ und pseudomonaswirksam, schwach gegen Pneumokokken; Levofloxacin und Moxifloxacin sind Atemwegschinolone, Moxifloxacin erfasst Anaerobier, wird hepatisch eliminiert und passt nicht für Harnwegsinfektionen.
- Kinetik: Hohe orale Bioverfügbarkeit erlaubt die Sequenztherapie, die Gewebegängigkeit ist hoch, mehrwertige Kationen vermindern die Resorption durch Chelatbildung.
- Sicherheit: Tendinopathie, Aortenaneurysma, QT-Verlängerung, ZNS-Effekte, Neuropathie und Dysglykämie führten zur Beschränkung auf Fälle ohne gleich gute Alternative.
- Interaktionen: Ciprofloxacin hemmt CYP1A2 (Theophyllin, Tizanidin), alle Vertreter addieren sich mit QT-verlängernden Arzneistoffen, Glucocorticoide erhöhen das Sehnenrisiko.
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Überblick
Fluorchinolone sind synthetische Antibiotika, die die bakteriellen Typ-II-Topoisomerasen DNA-Gyrase und Topoisomerase IV hemmen und dadurch rasch bakterizid wirken. Hohe orale Bioverfügbarkeit und gute Gewebegängigkeit stehen seltenen, aber schweren und teils irreversiblen UAW gegenüber.
- Gruppen (Paul-Ehrlich-Gesellschaft): I Harnwegschinolon, II systemisch mit gramnegativem Schwerpunkt, III und IV zusätzlich Pneumokokken und Atypische, IV auch Anaerobier.
- Indikationen: Pyelonephritis, komplizierte Harnwegsinfektionen, Pseudomonas, Pneumonie als Alternative, MDR-Tuberkulose.
- Anwendungsbeschränkung: Rote-Hand-Briefe wegen lang anhaltender, behindernder UAW an Sehnen, Muskeln, Gelenken, Nerven und Psyche: nicht bei leichten oder selbstlimitierenden Infektionen, nicht prophylaktisch, nur ohne gleich gute Alternative.
Typischer Vertreter ist Ciprofloxacin, das gramnegative, pseudomonaswirksame Fluorchinolon.
- Prinzip: stabilisiert den Gyrase-DNA-Spaltkomplex, bakterizid
- Kinetik: oral gut verfügbar, renal und nichtrenal eliminiert, hemmt CYP1A2
- Einsatz: Pyelonephritis, komplizierte HWI, orale Pseudomonas-Therapie
- Besonderheit: schwach gegen Pneumokokken
Vertreter
Alle Vertreter tragen das 4-Chinolon-3-carbonsäure-Gerüst mit Fluor an C6. Sie unterscheiden sich in der Aktivität gegen grampositive Erreger und Anaerobier und im Eliminationsweg, der über die Eignung für die Harnwege entscheidet. Levofloxacin und Moxifloxacin heißen wegen ihrer guten Pneumokokken- und Atypischen-Wirkung Atemwegschinolone.
Wirkmechanismus
Beide Zielenzyme schneiden ATP-abhängig beide DNA-Stränge, führen einen zweiten Doppelstrang hindurch und verschließen den Bruch wieder.
Die DNA-Gyrase (GyrA₂GyrB₂) führt negative Superspiralen ein und baut die Torsionsspannung vor der Replikationsgabel ab. Die Topoisomerase IV (ParC₂ParE₂) trennt die verketteten Tochterchromosomen nach der Replikation.
Bei gramnegativen Erregern ist die Gyrase primäres Target, bei grampositiven die Topoisomerase IV. Humane Topoisomerase II wird erst bei weit höheren Konzentrationen gehemmt.
- Bindung: Das Chinolon lagert sich über eine Mg²⁺-Wasser-Brücke (3-Carboxyl-, 4-Ketogruppe) an der Schnittstelle in den Enzym-DNA-Komplex.
- Spaltkomplex stabilisiert: Die Religation ist blockiert, das Enzym bleibt an der geschnittenen DNA gebunden.
- Doppelstrangbrüche: Kollision mit der Replikationsgabel setzt Brüche frei → Fragmentierung des Chromosoms, Zelltod.
Der Piperazinylrest an C7 verstärkt die Wirkung gegen gramnegative Erreger, die 8-Methoxygruppe des Moxifloxacins die Bindung an Topoisomerase IV. Resistenz entsteht schrittweise durch Mutationen der chinolonbindenden Region von gyrA und parC, durch plasmidkodierte Qnr-Schutzproteine, die das Chinolon vom Enzym fernhalten, sowie durch Efflux und Porinverlust.
Wirkungen und Anwendung
Fluorchinolone wirken konzentrationsabhängig bakterizid mit postantibiotischem Effekt: Entscheidend sind Spitzenspiegel und AUC im Verhältnis zur MHK, daher wenige hohe Einzelgaben (Grundlagen der Antibiotikatherapie).
- Pyelonephritis, komplizierte HWI: Ciprofloxacin oder Levofloxacin als Erstwahl, weil hohe Urin- und Gewebespiegel; bei unkomplizierter Zystitis nicht mehr (Harnwegsinfektionen).
- Ambulant erworbene Pneumonie: Atemwegschinolone als Alternative, v. a. bei Betalactam-Allergie, gezielt bei Legionellen (Pneumonie).
- Pseudomonas aeruginosa: Ciprofloxacin als orale Option oder Kombinationspartner.
- Tuberkulose: Levofloxacin und Moxifloxacin bei MDR-TB (Zweitrang-Antituberkulotika).
- Reserve: sonst nur, wenn keine gleichwertige Alternative existiert.
Pharmakokinetik
Die Kinetik ist die eigentliche Stärke der Klasse.
- Bioverfügbarkeit: oral hoch (Levofloxacin nahezu vollständig) → frühe Sequenztherapie von i.v. auf oral.
- Gewebegängigkeit: großes Verteilungsvolumen, hohe Spiegel in Lunge, Prostata, Knochen und intrazellulär (Legionellen, Mykobakterien).
- Chelatbildung: 3-Carboxyl- und 4-Ketogruppe komplexieren Mg²⁺, Al³⁺, Ca²⁺, Fe²⁺/³⁺, Zn²⁺ → Resorption ↓ (Prinzip bei den Tetracyclinen).
- CYP1A2: Ciprofloxacin hemmt relevant, Levofloxacin und Moxifloxacin kaum.
Unerwünschte Wirkungen
Die schweren UAW sind Klasseneffekte an Bindegewebe, Nerven und Herz. Dazu kommen gastrointestinale Beschwerden und Clostridioides-difficile-Infektionen.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Muskel |
Fluorchinolon-assoziierte Tendinopathie bis Ruptur (v. a. Achillessehne, oft beidseitig, auch Wochen nach Therapieende) | Tenozyten-Toxizität: Matrix-Metalloproteinasen ↑, Kollagensynthese ↓ |
Gefäße |
Aortenaneurysma, -dissektion | gleicher Kollagenabbau in der Gefäßwand |
Herz |
QT-Verlängerung, Torsade de pointes | hERG-Blockade, am stärksten bei Moxifloxacin (Herzrhythmusstörungen) |
ZNS |
Unruhe, Verwirrtheit, Psychosen, Krampfanfälle | Verdrängung von GABA am GABA-A-Rezeptor → Krampfschwelle ↓ |
ZNS |
periphere Neuropathie, potenziell irreversibel | Neurotoxizität |
Stoffwechsel |
Hypo- und Hyperglykämie | Blockade ATP-sensitiver K⁺-Kanäle der β-Zelle, v. a. mit Sulfonylharnstoffen |
Haut |
Phototoxizität | UV-A-Absorption → reaktive Sauerstoffspezies |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Vorsicht folgen direkt aus den UAW.
- Kinder im Wachstum, Schwangerschaft, Stillzeit: Knorpelschäden bei Jungtieren; Ausnahme z. B. Ciprofloxacin bei Mukoviszidose.
- Epilepsie: Krampfschwelle ↓, NSAR verstärken das.
- Alter, systemische Glucocorticoide, frühere Sehnenschäden: Sehnenrisiko additiv ↑, meiden.
- Aortenaneurysma, QT-Risiko: QT-verlängernde Kombinationen (Klasse-III-Antiarrhythmika, Makrolide, Antipsychotika) und Hypokaliämie meiden.
- CYP1A2-Substrate (Ciprofloxacin): Theophyllin, Clozapin, Coffein, Tizanidin → Spiegel ↑.
- Mehrwertige Kationen: Antazida, Mineralstoff- und Eisenpräparate → Fluorchinolon zeitversetzt vorher einnehmen.
Tizanidin-Spiegel steigen massiv (Hypotonie, Sedierung): Kombination kontraindiziert. Theophyllin akkumuliert bis zu Krampfanfällen und Arrhythmien.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Spektrum und Eliminationsweg bestimmen, welcher Vertreter wohin passt.
| Merkmal | Ciprofloxacin | Levofloxacin | Moxifloxacin |
|---|---|---|---|
| Pseudomonas | gut | mäßig | schwach |
| Pneumokokken, Atypische | schwach | gut | sehr gut, plus Anaerobier |
| Elimination | renal und nichtrenal | renal unverändert | hepatisch (Konjugation), nicht für HWI |
| CYP1A2-Hemmung, QT | Hemmung ja, QT gering | kaum, mittel | kaum, QT am stärksten |
Antwort anzeigen
Bei Pneumokokken ist Topoisomerase IV das Target, und Ciprofloxacin bindet sie schwach. Die MHK liegt nahe an den erreichbaren Spiegeln, es drohen Therapieversagen und Selektion von parC-Mutanten. Levofloxacin und Moxifloxacin hemmen beide Enzyme besser, die Resistenzentwicklung wird dadurch erschwert.
Teste dich
Aussage 1
Levofloxacin wird überwiegend hepatisch durch Konjugation eliminiert.
Levofloxacin wird renal unverändert ausgeschieden. Hepatisch durch Konjugation eliminiert wird Moxifloxacin, das sich deshalb nicht für Harnwegsinfektionen eignet.
Aussage 2
Bei grampositiven Erregern ist die Topoisomerase IV das primäre Target der Fluorchinolone.
Bei grampositiven Erregern greifen Fluorchinolone primär an der Topoisomerase IV an, bei gramnegativen an der DNA-Gyrase.
Lückentext
Zuordnen
Aussage 5
Höheres Alter und eine systemische Glucocorticoidtherapie erhöhen das Risiko einer Sehnenruptur unter Fluorchinolonen.
Beide Faktoren verstärken die Kollagenschädigung additiv, Fluorchinolone sollen dann gemieden werden.
Aussage 6
Fluorchinolone wirken zeitabhängig bakterizid, entscheidend ist die Zeit oberhalb der MHK.
Fluorchinolone wirken konzentrationsabhängig bakterizid: Entscheidend sind Spitzenspiegel und AUC im Verhältnis zur MHK.
Wer bin ich?
Aussage 8
Fluorchinolone senken die Krampfschwelle, weil sie den GABA-A-Rezeptor aktivieren.
Sie verdrängen GABA vom GABA-A-Rezeptor, hemmen also die GABAerge Hemmung. Dadurch sinkt die Krampfschwelle.
Aussage 9
Ciprofloxacin hemmt CYP1A2 und kann dadurch die Theophyllin-Spiegel erhöhen.
Ciprofloxacin hemmt CYP1A2 relevant, Theophyllin kann bis zur Intoxikation mit Krampfanfällen und Arrhythmien akkumulieren.
Warum?
Prüferin fragt
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