Folsäureantagonisten
Sulfonamide, Dapson und Diaminopyrimidine blockieren zwei aufeinanderfolgende Enzyme der mikrobiellen Folatsynthese. Den Kern bilden die sequentielle Blockade im Cotrimoxazol, die Selektivität für Erreger und die aus dem Mechanismus ableitbaren UAW wie Hyperkaliämie, Kernikterus und Methämoglobinämie.
Dein roter Faden
- Einordnung: Folsäureantagonisten hemmen die mikrobielle THF-Synthese, die der Mensch nicht braucht, weil er Folat mit der Nahrung aufnimmt.
- Zwei Angriffspunkte: Sulfonamide und Dapson hemmen als PABA-Analoga die Dihydropteroat-Synthase, Trimethoprim und Pyrimethamin die Dihydrofolat-Reduktase.
- Sequentielle Blockade: Im Cotrimoxazol werden zwei aufeinanderfolgende Schritte gehemmt, die Kombination wirkt synergistisch und bakterizid.
- Indikationen: Zystitis nur bei niedriger lokaler Resistenz, Cotrimoxazol als Standard bei PCP, Pyrimethamin plus Sulfadiazin bei Toxoplasmose, Dapson als PCP-Alternative.
- Leit-UAW: Hautreaktionen bis SJS/TEN, Myelosuppression, Hyperkaliämie und Kreatininanstieg durch Trimethoprim, Kernikterus beim Neugeborenen, Methämoglobinämie und Hämolyse durch Dapson.
- Kontraindikationen und Interaktionen: Schwangerschaft, Neugeborene, G6PD-Mangel; Methotrexat, Vitamin-K-Antagonisten über CYP2C9 und kaliumsparende Arzneistoffe; Folinsäure zu Pyrimethamin.
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Überblick
Folsäureantagonisten hemmen die mikrobielle Synthese von Tetrahydrofolat (THF), dem Überträger von C₁-Einheiten für die Thymidylat- und Purinsynthese. Sulfonamide und das Sulfon Dapson blockieren die Dihydropteroat-Synthase, die Diaminopyrimidine Trimethoprim und Pyrimethamin die Dihydrofolat-Reduktase.
- Selektivität: Der Mensch besitzt keine Dihydropteroat-Synthase, und seine Dihydrofolat-Reduktase bindet Trimethoprim viel schwächer als das bakterielle Enzym.
- Cotrimoxazol: fixe Kombination aus Sulfamethoxazol und Trimethoprim, die zwei Schritte nacheinander hemmt und dadurch bakterizid wirkt.
- Hauptindikationen: Harnwegsinfektionen, Pneumocystis-Pneumonie, Toxoplasmose.
- Sonderfälle: Pyrimethamin hemmt bevorzugt die DHFR von Protozoen, Dapson dient als PCP-Alternative und gegen Lepra.
- Stellenwert: bei bakteriellen Infekten wegen Resistenz und UAW selten erste Wahl, bei der PCP aber Standard.
Der typische Vertreter ist Trimethoprim, das mono und als Partner im Cotrimoxazol eingesetzt wird.
- Prinzip: Diaminopyrimidin, hemmt selektiv die bakterielle Dihydrofolat-Reduktase.
- Kinetik: oral gut resorbiert, überwiegend unverändert renal, daher hohe Urinkonzentration.
- Einsatz: unkomplizierte Zystitis und Langzeitprävention, mit Sulfamethoxazol als Cotrimoxazol.
- Besonderheit: amiloridartige ENaC-Blockade → Hyperkaliämie, Kreatininanstieg ohne GFR-Abfall.
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich im Target (DHPS oder DHFR) und bei den DHFR-Hemmern in der Selektivität für bakterielle oder protozoale Enzyme. Gemeinsam ist allen, dass sie nur Erreger treffen, die Folat selbst synthetisieren. Sulfonamide werden praktisch nur noch kombiniert eingesetzt.
Wirkmechanismus
Bakterien und Protozoen können Folat nicht aufnehmen und müssen es aus p-Aminobenzoesäure (PABA) selbst aufbauen. Zwei Enzyme dieses Wegs sind die Angriffspunkte.
- Dihydropteroat-Synthase (DHPS): verknüpft PABA mit einem Pteridin zu Dihydropteroat. Sulfonamide sind PABA-Analoga (Sulfonamid- statt Carboxylgruppe) und hemmen kompetitiv.
- Glutamat-Anlagerung: Dihydropteroat wird zu Dihydrofolat (DHF).
- Dihydrofolat-Reduktase (DHFR): reduziert DHF zu THF. Trimethoprim und Pyrimethamin ahmen den Pteridinring nach und blockieren das Enzym.
- C₁-Transfer: THF liefert Methylgruppen für Thymidylat und Purine → ohne THF keine DNA-Synthese, Wachstum stoppt.
Hemmung zweier aufeinanderfolgender Enzyme desselben Stoffwechselwegs. Im Cotrimoxazol ergibt sie einen Synergismus: Einzeln bakteriostatisch, gemeinsam bakterizid, und Resistenz gegen beide Partner entsteht seltener.
Der Mensch bleibt verschont, weil er Folat mit der Nahrung über den reduced folate carrier aufnimmt und keine DHPS besitzt. Seine DHFR bindet Trimethoprim um Größenordnungen schwächer als das bakterielle Enzym. Resistenz entsteht meist plasmidkodiert über unempfindliche Ersatzenzyme (sul-Gene für DHPS, dfr-Gene für DHFR), seltener über PABA-Überproduktion.
Wirkungen und Anwendung
Einzeln wirken Sulfonamide und Trimethoprim bakteriostatisch, kombiniert bakterizid (Begriffe in den Grundlagen der Antibiotikatherapie).
- Harnwegsinfektionen: Trimethoprim oder Cotrimoxazol bei unkomplizierter Zystitis nur bei lokaler E.-coli-Resistenzrate unter 20 %, daher nicht erste Wahl. Für rezidivierende Zystitis wegen häufiger Resistenz ungeeignet, als Langzeitprävention bei älteren Frauen möglich.
- Pneumocystis-Pneumonie: Cotrimoxazol ist Mittel der Wahl für Therapie und Prophylaxe, Dapson die Alternative bei Unverträglichkeit.
- Toxoplasmose: Pyrimethamin plus Sulfadiazin (mit Folinsäure), auch bei Immunsuppression.
- Seltene Erreger: Cotrimoxazol gezielt bei Stenotrophomonas maltophilia und Nocardien, Alternative zur Sekundärprophylaxe der spontan bakteriellen Peritonitis.
- Dapson außerdem: Lepra und Dermatitis herpetiformis.
Pharmakokinetik
Die Kinetik erklärt mehrere UAW und die Wahl des Partners im Cotrimoxazol.
- Resorption: gute orale Bioverfügbarkeit, Cotrimoxazol auch i. v.; ähnliche Halbwertszeiten von Sulfamethoxazol und Trimethoprim → abgestimmte Kombination.
- Acetylierung: Sulfonamide und Dapson werden über NAT2 N⁴-acetyliert, mit langsamen und schnellen Acetylierern (Pharmakogenetik).
- Kristallurie: acetylierte Metabolite sind schlecht löslich, besonders im sauren Urin (v. a. Sulfadiazin) → reichlich trinken.
- Renale Elimination: Trimethoprim überwiegend unverändert, als schwache Base angereichert in Prostata- und Vaginalsekret; Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
- Pyrimethamin: stark lipophil, ZNS-gängig, sehr lange Halbwertszeit.
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten UAW folgen aus Folatmangel, aus der Sulfonamidstruktur oder aus der amiloridähnlichen Struktur von Trimethoprim.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Haut |
Exanthem, selten Stevens-Johnson-Syndrom/TEN | reaktive Hydroxylamin-Metabolite der Arylamin-Gruppe (Sulfonamide), häufiger bei HIV |
Blut |
Myelosuppression, megaloblastäre Anämie | Hemmung der humanen DHFR bei hoher Dosis oder Folatmangel, am stärksten bei Pyrimethamin |
Niere |
Hyperkaliämie (Kaliumstörungen) | Trimethoprim blockiert wie Amilorid den ENaC im Sammelrohr → weniger K⁺-Sekretion |
Niere |
Kreatininanstieg | Trimethoprim hemmt die tubuläre Kreatininsekretion (OCT2, MATE), die GFR bleibt gleich |
ZNS |
Kernikterus | Sulfonamide verdrängen Bilirubin aus der Albuminbindung; beim Neugeborenen mit unreifer Glucuronidierung gelangt freies Bilirubin ins ZNS und lagert sich in den Basalganglien ab |
Blut |
Methämoglobinämie, Hämolyse (Dapson) | N-Hydroxy-Dapson oxidiert Hämoglobin; bei G6PD-Mangel fehlt der Schutz durch NADPH |
Niere |
Kristallurie | schlecht lösliche Acetylmetabolite |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen ergeben sich aus Folatantagonismus, Proteinbindung, CYP-Hemmung und Kaliumretention.
- Schwangerschaft: Trimethoprim im 1. Trimenon als Folatantagonist (Fehlbildungsrisiko), Sulfonamide am Ende der Schwangerschaft (Kernikterus).
- Neugeborene: Kernikterus, daher in den ersten Lebenswochen kontraindiziert.
- G6PD-Mangel: Hämolyse, vor allem unter Dapson (Pharmakogenetik).
- Sulfonamid-Allergie: schwere Hautreaktion in der Vorgeschichte.
- Methotrexat: additive DHFR-Hemmung und verminderte renale Ausscheidung → Panzytopenie.
- Vitamin-K-Antagonisten: Sulfamethoxazol hemmt CYP2C9 und verdrängt aus der Proteinbindung → INR ↑, Blutungen; ähnlich bei Phenytoin und Sulfonylharnstoffen.
Mit ACE-Hemmern, AT₁-Antagonisten oder Spironolacton addiert sich die ENaC-Blockade zur Aldosteronhemmung. Bei Älteren und Niereninsuffizienz drohen lebensbedrohliche Hyperkaliämien, daher Kalium kontrollieren.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Trimethoprim mono genügt bei der Zystitis, weil es im Urin hoch konzentriert vorliegt und die Sulfonamid-UAW (Allergie, Kristallurie) entfallen. Cotrimoxazol braucht man, wo Bakterizidie, breiteres Spektrum oder die Wirkung auf Pneumocystis zählt.
| Wirkstoff | Target | Besonderheit |
|---|---|---|
| Trimethoprim | bakterielle DHFR | mono bei Zystitis, keine Sulfonamid-UAW |
| Cotrimoxazol | DHPS + DHFR | bakterizid, PCP, Stenotrophomonas |
| Sulfadiazin | DHPS | Partner von Pyrimethamin, starke Kristallurie |
| Pyrimethamin | protozoale DHFR | hohe Affinität zum Enzym von Toxoplasma und Plasmodien, kaum antibakteriell, ZNS-gängig |
| Dapson | DHPS (Sulfon) | Methämoglobinämie, Hämolyse |
Antwort anzeigen
Folsäure muss erst über die DHFR reduziert werden, also genau an dem Schritt, den Pyrimethamin blockiert. Folinsäure ist bereits ein reduziertes Folat und umgeht die DHFR, so dass das Knochenmark geschützt ist. Toxoplasmen können exogene Folinsäure kaum aufnehmen, die antiparasitäre Wirkung bleibt daher erhalten.
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Warum?
Aussage 2
Der Anstieg des Serumkreatinins unter Trimethoprim beruht auf einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate.
Trimethoprim hemmt die tubuläre Kreatininsekretion über OCT2 und MATE. Das Kreatinin steigt, die GFR bleibt gleich.
Lückentext
Zuordnen
Aussage 5
Dapson kann über seinen N-Hydroxy-Metaboliten eine Methämoglobinämie auslösen.
N-Hydroxy-Dapson oxidiert das Eisen im Hämoglobin. Bei G6PD-Mangel kommt eine Hämolyse hinzu.
Reihenfolge
Aussage 7
Der Mensch besitzt keine Dihydropteroat-Synthase und nimmt Folat mit der Nahrung auf.
Darauf beruht die Selektivität der Sulfonamide: Ihr Target fehlt im menschlichen Organismus.
Aussage 8
Sulfonamide hemmen als kompetitive Antagonisten die Dihydrofolat-Reduktase.
Sulfonamide sind PABA-Analoga und hemmen die Dihydropteroat-Synthase. Die Dihydrofolat-Reduktase ist das Target von Trimethoprim und Pyrimethamin.
Aussage 9
Sulfamethoxazol hemmt CYP2C9 und kann so die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten verstärken.
Die CYP2C9-Hemmung und die Verdrängung aus der Proteinbindung lassen den INR steigen, es drohen Blutungen.
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