HIV-Protease-Inhibitoren
HIV-Protease-Inhibitoren blockieren als Übergangszustand-Analoga die Reifung neuer Viruspartikel. Den Kern machen das Booster-Prinzip über die CYP3A4-Hemmung und die daraus folgenden Wechselwirkungen aus.
Dein roter Faden
- Einordnung: PI sind peptidomimetische Hemmstoffe der HIV-Aspartylprotease, Leitsubstanz ist Darunavir, gegeben wird immer geboostert.
- Mechanismus: Als Übergangszustand-Analoga blockieren sie die Spaltung des Gag-Pol-Polyproteins, es entstehen unreife, nicht infektiöse Virionen.
- Boosterung: Ritonavir oder Cobicistat hemmen CYP3A4 mechanismusbasiert und heben AUC und Talspiegel, das sichert Wirksamkeit und hohe genetische Barriere.
- Anwendung: Kombinationspartner in der ART, wenn Resistenzschutz zählt, sowie in der PEP; Ritonavir boostert auch Nirmatrelvir bei COVID-19.
- Metabolische UAW: Diarrhö, Dyslipidämie und Insulinresistenz vor allem unter Ritonavir und Lopinavir, Atazanavir mit harmloser indirekter Hyperbilirubinämie, Darunavir mit Exanthem.
- Interaktionsmanagement: Simvastatin, Midazolam, Ergotamin, Amiodaron und Fluticason steigen gefährlich an, Rifampicin und Johanniskraut senken die PI-Spiegel, Atazanavir verträgt keine PPI.
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Überblick
HIV-Protease-Inhibitoren (PI) hemmen die virale Aspartylprotease, die die Vorläuferproteine von HIV in funktionsfähige Bausteine zerlegt. Ohne diese Reifung entstehen nicht infektiöse Viren. Als Peptidomimetika ahmen sie das Peptidsubstrat nach, tragen aber statt der Peptidbindung ein nicht spaltbares Isoster, sind daher groß, lipophil und schlecht bioverfügbar.
- Immer geboostert: Ritonavir oder Cobicistat hemmt CYP3A4 und hebt die PI-Spiegel erst in den wirksamen Bereich.
- Hohe genetische Barriere: Resistenz erfordert mehrere Mutationen.
- Kehrseite: viele CYP3A4-Wechselwirkungen, gastrointestinale und metabolische UAW.
- Einsatz: Kombinationspartner in der antiretroviralen Therapie (ART) der HIV-Infektion.
Leitsubstanz ist Darunavir, der heute meistverwendete PI.
- Prinzip: Übergangszustand-Analogon, hemmt die Protease auch bei vielen PI-Resistenzmutationen.
- Kinetik: nur geboostert und mit einer Mahlzeit, Abbau über CYP3A4, Resorption säureunabhängig.
- Einsatz: ART bei Resistenzrisiko oder unsicherer Adhärenz, Postexpositionsprophylaxe.
- Besonderheit: Sulfonamid-Struktur, daher Exanthem als typische UAW.
Vertreter
Alle PI teilen Mechanismus und Boosterpflicht, sie unterscheiden sich in Resistenzprofil, Verträglichkeit und Resorption. Ritonavir ist selbst ein PI, dient aber nur noch als Booster. Cobicistat ist ein reiner Booster ohne antivirale Wirkung.
Wirkmechanismus
HIV wird als Gag-Pol-Polyprotein translatiert: ein Vorläuferprotein, das Strukturproteine (Gag: Matrix, Kapsid, Nukleokapsid) und Enzyme (Pol: Protease, Reverse Transkriptase, Integrase) in einer Kette enthält. Die HIV-Protease, ein Homodimer mit zwei katalytischen Aspartatresten, schneidet es während und nach der Knospung an definierten Stellen.
- Bindung: Der PI besetzt die katalytische Spalte, seine sekundäre Hydroxygruppe imitiert den tetraedrischen Übergangszustand der Hydrolyse und bindet beide Aspartate.
- Keine Spaltung: Ein nicht hydrolysierbares Isoster (Hydroxyethylamin) ersetzt die Peptidbindung → Gag-Pol bleibt ungespalten.
- Unreife Virionen: Die Partikel knospen, bilden aber kein kondensiertes Kapsid → nicht infektiös.
PI wirken spät im Zyklus und stoppen damit auch die Virusproduktion bereits infizierter Zellen. Darunavir bindet mit seiner bis-Tetrahydrofuran-Gruppe an das konservierte Proteinrückgrat statt an mutationsanfällige Seitenketten.
Pharmakoenhancer (Booster) erhöhen in der eingesetzten Dosis ohne eigene therapeutische Wirkung die Exposition eines anderen Arzneistoffs. Ritonavir und Cobicistat hemmen CYP3A4 in Darm und Leber mechanismusbasiert, also irreversibel nach Umsetzung im aktiven Zentrum (Grundlagen bei den Arzneimittelwechselwirkungen).
Wirkungen und Anwendung
PI senken die Viruslast stark und werden in der ART kombiniert, meist mit zwei NRTI.
- ART: Erstlinie sind meist Integrase-Inhibitoren, geboostertes Darunavir ist gefragt, wenn die genetische Barriere zählt (unsichere Adhärenz, Vorbehandlung mit Resistenzen, Start vor dem Resistenztest).
- Postexpositionsprophylaxe (PEP): Darunavir/Ritonavir plus Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin ist eine der empfohlenen Kombinationen.
- Ritonavir als Booster anderer Arzneistoffe: etwa für Nirmatrelvir in der Frühtherapie von COVID-19, dort ist die Interaktionsprüfung vor Therapiebeginn zwingend.
Pharmakokinetik
Die Kinetik der PI wird vom Abbau über CYP3A4 bestimmt, ohne Booster reicht die Exposition nicht aus.
- Geringe Bioverfügbarkeit: Substrate von CYP3A4 und P-Glykoprotein in Darm und Leber → hoher First-Pass-Effekt.
- Booster-Konzept: CYP3A4-Hemmung → AUC und vor allem Talspiegel ↑, Halbwertszeit länger → einmal tägliche Gabe, Talspiegel sicher über der Hemmkonzentration.
- Resorption: Darunavir und Atazanavir mit einer Mahlzeit; Atazanavir löst sich nur bei saurem Magen-pH.
- Elimination: überwiegend hepatisch, kaum renal.
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In antiviral wirksamer Dosis ist Ritonavir schlecht verträglich, vor allem gastrointestinal und durch den Lipidanstieg. Für die CYP3A4-Hemmung reicht eine niedrige Dosis, weil das Enzym mechanismusbasiert irreversibel inaktiviert wird. So steigen AUC und Talspiegel des Partner-PI, der einmal täglich gegeben werden kann und sicher über der Hemmkonzentration bleibt.
Unerwünschte Wirkungen
Gastrointestinale und metabolische UAW hängen stark vom Booster und vom PI ab, Darunavir und Atazanavir sind metabolisch deutlich günstiger als Lopinavir/Ritonavir.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Magen-Darm |
Übelkeit, Diarrhö (häufig) | Klasseneffekt, ausgeprägt unter Lopinavir/Ritonavir |
Stoffwechsel |
Dyslipidämie, Insulinresistenz | v. a. Ritonavir und Lopinavir: hepatische Lipogenese ↑, Hemmung des Glucosetransporters GLUT4 |
Blut |
Indirekte Hyperbilirubinämie, Ikterus (Atazanavir) | Hemmung der UGT1A1 → unkonjugiertes Bilirubin ↑, kein Leberschaden |
Niere |
Nierensteine (Atazanavir) | Auskristallisation im Harn |
Haut |
Exanthem (Darunavir) | meist mild und früh; Sulfonamid-Struktur, Vorsicht bei Sulfonamidallergie |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Fast alle Wechselwirkungen laufen in zwei Richtungen: Der Booster erhöht die Spiegel anderer CYP3A4-Substrate, Induktoren senken die Spiegel des PI.
Simvastatin, Lovastatin, orales Midazolam, Ergotamin und Amiodaron sind mit geboosterten PI kontraindiziert. Ihre Spiegel steigen um ein Vielfaches (Rhabdomyolyse, Atemdepression, Ergotismus, Arrhythmien).
- Statine: stattdessen Pravastatin oder niedrig dosiertes Rosuvastatin bzw. Atorvastatin (Statine).
- Inhalative und nasale Corticoide: Fluticason, Budesonid (auch als rezeptfreies Nasenspray) systemisch ↑, weil der First-Pass-Abbau entfällt → iatrogenes Cushing-Syndrom; Beclometason bevorzugen (Inhalative Glucocorticoide).
- Weitere Substrate: Tacrolimus, Ciclosporin, orale Antikoagulanzien → Spiegel ↑, meiden oder eng kontrollieren.
- Induktoren: Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin (PXR → CYP3A4 und P-gp ↑) → PI-Spiegel ↓, Therapieversagen, Resistenz; kontraindiziert, bei Tuberkulose Rifabutin mit angepasster Dosis.
- Säurehemmer bei Atazanavir: PPI meiden, H2-Blocker und Antazida nur zeitversetzt, weil die Resorption saures Milieu braucht.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Der Booster bestimmt Wechselwirkungen und Einsatzgrenzen, der PI Resistenzschutz und Verträglichkeit.
- selbst PI, antiviral nur hochdosiert
- induziert zusätzlich CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und UGT → auch Spiegelsenkung (z. B. Ethinylestradiol)
- in der Schwangerschaft etabliert
- keine antivirale Wirkung
- selektiver CYP3A-Hemmer ohne relevante Induktion → Wechselwirkungen vorhersehbarer
- hemmt tubuläre Kreatininsekretion (MATE1) → Serumkreatinin ↑ ohne echten GFR-Abfall
- in der Schwangerschaft nicht empfohlen (Spiegel sinken)
| Merkmal | Darunavir | Atazanavir |
|---|---|---|
| Genetische Barriere | sehr hoch | hoch |
| Säurehemmer | unproblematisch | PPI meiden |
| Typische UAW | Exanthem | Hyperbilirubinämie, Nierensteine |
Teste dich
Lückentext
Aussage 2
Rifampicin senkt die Spiegel geboosterter PI und ist deshalb kontraindiziert.
Rifampicin induziert über PXR CYP3A4 und P-Glykoprotein, die PI-Spiegel fallen, es drohen Therapieversagen und Resistenz.
Aussage 3
Lipidveränderungen sind unter geboostertem Darunavir ausgeprägter als unter Lopinavir/Ritonavir.
Umgekehrt: Dyslipidämie und Insulinresistenz treten vor allem unter Ritonavir und Lopinavir auf, Darunavir und Atazanavir sind metabolisch günstiger.
Warum?
Aussage 5
Cobicistat kann das Serumkreatinin erhöhen, ohne dass die glomeruläre Filtrationsrate tatsächlich sinkt.
Cobicistat hemmt den tubulären Kreatinintransporter MATE1, die Kreatininsekretion sinkt, die GFR bleibt unverändert.
Aussage 6
Die Hyperbilirubinämie unter Atazanavir zeigt einen Leberschaden an.
Atazanavir hemmt die UGT1A1, dadurch steigt das unkonjugierte Bilirubin, ohne dass die Leber geschädigt ist.
Zuordnen
Aussage 8
HIV-Protease-Inhibitoren verhindern die Integration der viralen DNA in das Wirtsgenom.
PI wirken spät im Zyklus: Sie verhindern die Spaltung des Gag-Pol-Polyproteins während und nach der Knospung, sodass unreife, nicht infektiöse Virionen entstehen.
Aussage 9
Anders als Cobicistat induziert Ritonavir zusätzlich CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und die Glucuronidierung.
Deshalb kann Ritonavir die Spiegel mancher Arzneistoffe auch senken, etwa von Ethinylestradiol. Cobicistat ist ein selektiver CYP3A-Hemmer ohne relevante Induktion.
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