Integrase-Inhibitoren
Integrase-Inhibitoren verhindern den Einbau der HIV-DNA ins Wirtsgenom, indem sie den Strangtransfer über eine Chelatisierung der Mg²⁺-Ionen im aktiven Zentrum blockieren. Den Kern bilden die hohe genetische Barriere der zweiten Generation, ihre Rolle als Ankersubstanz der ART, die Long-acting-Therapie mit Cabotegravir und die Interaktion mit mehrwertigen Kationen.
Dein roter Faden
- Einordnung: INSTI sind die bevorzugten Ankersubstanzen der ART, in zwei Generationen mit unterschiedlicher genetischer Barriere.
- Mechanismus: Sie binden an das Intasom, chelatisieren die zwei Mg²⁺-Ionen im aktiven Zentrum und blockieren den Strangtransfer, sodass kein Provirus entsteht.
- Barriere: Dolutegravir, Bictegravir und Cabotegravir binden lange und flexibel, Einzelmutationen gegen Raltegravir und Elvitegravir reichen daher meist nicht.
- Anwendung: Erstlinie mit zwei NRTI, Zweifachtherapie mit Dolutegravir, Long-acting mit Cabotegravir plus Rilpivirin, PEP, Cabotegravir auch PrEP.
- Kinetik: Abbau über UGT1A1 und CYP3A4, Elvitegravir nur mit Cobicistat, Cabotegravir-Depot mit langem Tail und Resistenzrisiko.
- UAW: gut verträglich, Schlafstörungen, Gewichtszunahme, Pseudo-Kreatininanstieg durch OCT2-Hemmung.
- Wechselwirkungen: mehrwertige Kationen senken die Resorption, Metformin-Spiegel steigen, Rifampicin und andere Induktoren senken die INSTI-Spiegel.
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Überblick
Integrase-Inhibitoren hemmen die HIV-Integrase und verhindern so den Einbau der revers transkribierten Virus-DNA in das Wirtsgenom. Alle zugelassenen Vertreter blockieren gezielt den Strangtransfer, daher der Name Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTI). Sie sind die bevorzugten Ankersubstanzen der antiretroviralen Therapie (ART); die Prinzipien stehen unter Grundlagen der antiviralen Therapie.
- Target ohne menschliches Gegenstück: hohe Selektivität, kaum mechanismusbedingte Toxizität.
- Zwei Generationen: Raltegravir und Elvitegravir mit niedriger, Dolutegravir, Bictegravir und Cabotegravir mit hoher genetischer Barriere.
- Indikationen: HIV-1-Therapie (Erstlinie, Zweifachtherapie, Long-acting), PEP, Cabotegravir auch PrEP.
- Stellenwert: rasche Virussuppression, gute Verträglichkeit, ungeboostert wenige Interaktionen → Standard-Drittsubstanz neben zwei NRTI.
Arzneistoff, der an den Komplex aus Integrase und viraler DNA bindet, die zwei Mg²⁺-Ionen im aktiven Zentrum chelatisiert und so die kovalente Verknüpfung von Virus- und Wirts-DNA (Strangtransfer) verhindert.
Typischer Vertreter ist Dolutegravir, ein ungeboosterter INSTI der zweiten Generation zur einmal täglichen Einnahme.
- Prinzip: Strangtransfer-Hemmung über Mg²⁺-Chelat, lange Verweildauer am Intasom.
- Kinetik: überwiegend UGT1A1, wenig CYP3A4, lange Halbwertszeit.
- Einsatz: Erstlinie mit zwei NRTI, Zweifachtherapie mit Lamivudin oder Rilpivirin, PEP.
- Besonderheit: hemmt OCT2 und MATE1 → Pseudo-Kreatininanstieg, Metformin-Spiegel ↑.
Vertreter
Unterschieden werden die Vertreter nach Generation (genetische Barriere), Boosterbedarf und Applikation. Gemeinsam sind das Metall-chelatisierende Pharmakophor und der Abbau über UGT1A1 und/oder CYP3A4. Bictegravir gibt es nur mit Tenofoviralafenamid/Emtricitabin (TAF/FTC), Elvitegravir nur mit Cobicistat in Fixkombination.
Wirkmechanismus
Die HIV-Integrase katalysiert zwei Reaktionen, beide abhängig von zwei Mg²⁺-Ionen, die drei saure Aminosäuren im aktiven Zentrum (DDE-Motiv) koordinieren.
- 3’-Prozessierung (Zytoplasma): Abspaltung je eines Dinukleotids an den 3’-Enden der viralen DNA → freie 3’-OH-Gruppen.
- Kernimport: Der Präintegrationskomplex (Intasom) gelangt in den Zellkern.
- Strangtransfer: Die 3’-OH-Enden greifen die Wirts-DNA nukleophil an → kovalente Verknüpfung. Hier greifen INSTI an.
- Lückenreparatur: Zelluläre Enzyme schließen die Lücken → Provirus, dauerhaft im Genom.
INSTI binden an das Intasom, nicht an freie Integrase. Drei koplanare Sauerstoffatome chelatisieren die beiden Mg²⁺-Ionen, ein halogenierter Benzylring verdrängt das terminale virale Nukleotid aus dem aktiven Zentrum. Bereits integrierte Proviren (Reservoir) erreichen INSTI nicht, deshalb heilen sie nicht.
Die zweite Generation (tricyclisches Carbamoylpyridon-Gerüst) dissoziiert sehr langsam und passt sich Konformationsänderungen des Enzyms an. Einzelmutationen (N155H, Q148, Y143), die Raltegravir und Elvitegravir kreuzresistent machen, reichen dafür meist nicht.
Antwort anzeigen
Dolutegravir bleibt sehr lange am Intasom gebunden und kompensiert strukturelle Änderungen der Bindungstasche besser. Eine einzelne Mutation senkt die Affinität deshalb nicht ausreichend, Resistenz verlangt mehrere Mutationen, die zugleich die virale Fitness mindern. Raltegravir bindet kürzer und starrer, ein Austausch wie Q148 oder N155H genügt. Die hohe Barriere ist auch der Grund, warum Dolutegravir in einer Zweifachtherapie tragfähig ist.
Wirkungen und Anwendung
INSTI senken die Viruslast rasch und anhaltend, über ihren Platz entscheiden Barriere und Applikation. Die Regimeauswahl steht unter HIV-Infektion.
- Erstlinien-ART: Dolutegravir oder Bictegravir plus zwei NRTI, oft als Ein-Tabletten-Regime, weil Barriere und Verträglichkeit hoch sind.
- Zweifachtherapie: Dolutegravir mit Lamivudin oder mit Rilpivirin (Umstellung bei supprimierter Viruslast); nur möglich, weil die hohe Barriere einen Partner einspart.
- Long-acting: Cabotegravir plus Rilpivirin als intramuskuläres Depot zur Erhaltung bei supprimierter Viruslast, ersetzt die tägliche Tablette.
- PrEP: Cabotegravir-Depot ist zugelassen, die deutsche Leitlinie empfiehlt es aber mehrheitlich nicht, Standard bleibt orales Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin.
- PEP: Raltegravir oder Dolutegravir zu Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin oder die Bictegravir-Fixkombination.
Pharmakokinetik
Gemeinsam sind hohe Plasmaproteinbindung und Abbau über UGT1A1 und/oder CYP3A4, daraus folgen die Interaktionen mit Enzyminduktoren.
- Glucuronidierung: Raltegravir, Dolutegravir und Cabotegravir überwiegend über UGT1A1, Bictegravir über CYP3A4 und UGT1A1; keine relevante CYP-Hemmung, daher kein Booster nötig.
- Elvitegravir: schneller CYP3A4-Abbau, wirksame Spiegel nur mit Cobicistat (Booster); mit einer Mahlzeit einnehmen.
- Halbwertszeit: Raltegravir kurz, Dolutegravir und Bictegravir lang genug für einmal täglich.
- Cabotegravir als Depot: i.m.-Nanosuspension mit langsamer Freisetzung über Monate; nach Absetzen langer subtherapeutischer „Tail“ → Resistenzrisiko, Folgetherapie lückenlos anschließen.
Unerwünschte Wirkungen
INSTI gehören zu den am besten verträglichen antiretroviralen Klassen. Weil das Target im Menschen fehlt, sind die meisten UAW mild und nicht direkt aus der Integrasehemmung abzuleiten.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Magen-Darm · ZNS |
Übelkeit, Diarrhö, Kopfschmerz | häufig, meist mild und vorübergehend |
ZNS |
Schlafstörungen, Albträume, depressive Verstimmung | v. a. Dolutegravir, Mechanismus unklar, Risiko bei psychiatrischer Vorerkrankung höher |
Stoffwechsel |
Gewichtszunahme | Klasseneffekt, ausgeprägter unter Dolutegravir und Bictegravir (v. a. mit TAF), Mechanismus unklar |
Niere |
Kreatininanstieg ohne GFR-Abfall | Dolutegravir, Bictegravir hemmen OCT2/MATE1 → tubuläre Kreatininsekretion ↓ |
Muskel |
CK-Anstieg, Myopathie | selten, v. a. Raltegravir |
Immunsystem · Leber |
Überempfindlichkeit, Hepatotoxizität | selten |
Haut |
Injektionsstellenreaktionen | Cabotegravir-Depot, sehr häufig |
Anstieg des Serumkreatinins, weil ein Arzneistoff die tubuläre Kreatininsekretion hemmt, nicht weil die glomeruläre Filtration sinkt. Typisch früh, gering, dann Plateau und reversibel; ein fortschreitender Anstieg spricht für einen echten Nierenschaden.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die wichtigen Interaktionen folgen aus dem Pharmakophor (Metallchelat) und der Kinetik (UGT1A1, CYP3A4, OCT2).
- Mehrwertige Kationen: Mg²⁺, Al³⁺, Ca²⁺, Fe²⁺, Zn²⁺ (Antazida, Mineralstoff-, Eisenpräparate) bilden im Darm Chelate mit dem INSTI → Resorption ↓; Prinzip wie bei den Tetracyclinen. INSTI zeitversetzt, einige Stunden vor den Kationen einnehmen.
- Metformin: Dolutegravir und Bictegravir hemmen OCT2/MATE1 → renale Ausscheidung von Metformin ↓, Spiegel ↑.
- Rifampicin und andere Induktoren: Rifampicin induziert UGT1A1 und CYP3A4 → INSTI-Spiegel ↓; mit Bictegravir, Cabotegravir und Elvitegravir/Cobicistat kontraindiziert, mit Dolutegravir und Raltegravir nur mit Dosisanpassung. Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut ebenso meiden.
- Elvitegravir/Cobicistat: Cobicistat hemmt CYP3A4 stark → Interaktionsprofil wie geboosterte Proteaseinhibitoren.
Gleichzeitig eingenommene Antazida oder Mineralstoffpräparate können INSTI-Spiegel subtherapeutisch senken. Folge ist nicht nur Wirkverlust, sondern Resistenzentwicklung mit Verlust künftiger Therapieoptionen.
Ein Patient mit Typ-2-Diabetes nimmt seit Jahren Metformin. Neu verordnet ist Dolutegravir/Lamivudin. Wochen später fällt dem Hausarzt ein leicht gestiegenes Serumkreatinin auf.
- Welche Wechselwirkung ist zu beachten?
- Spricht der Kreatininanstieg für einen Nierenschaden?
Lösung anzeigen
- Dolutegravir hemmt OCT2 und MATE1, über die Metformin tubulär sezerniert wird. Die Metformin-Spiegel steigen, damit gastrointestinale UAW und das Risiko einer Laktatazidose; die Metformin-Dosis wird angepasst und der Patient engmaschig begleitet.
- Wahrscheinlich nicht: Derselbe Transporter sezerniert Kreatinin, das Serumkreatinin steigt früh und gering und bleibt dann stabil, die echte GFR ist unverändert. Ein Problem ist, dass die eGFR dadurch zu niedrig geschätzt wird; erst ein fortschreitender Anstieg spricht für eine echte Nierenschädigung.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Vertreter unterscheiden sich vor allem in Barriere, Boosterbedarf und Applikation, daraus folgt ihr Platz in der Therapie.
| Wirkstoff | Barriere | Booster | Applikation | Besonderheit |
|---|---|---|---|---|
| Raltegravir | niedrig | nein | oral | kaum Interaktionen, PEP, CK-Anstieg |
| Elvitegravir | niedrig | Cobicistat | oral, Fixkombination | viele CYP3A4-Interaktionen |
| Dolutegravir | hoch | nein | oral | Zweifachtherapie, OCT2-Hemmung |
| Bictegravir | hoch | nein | oral, nur mit TAF/FTC | Ein-Tabletten-Erstlinie, OCT2-Hemmung |
| Cabotegravir | hoch | nein | i.m.-Depot, oral | Long-acting mit Rilpivirin, PrEP, Tail |
Teste dich
Lückentext
Aussage 2
Raltegravir hat eine höhere genetische Barriere als Dolutegravir.
Umgekehrt: Dolutegravir bindet lange und flexibel und hat eine hohe Barriere. Bei Raltegravir genügt oft eine Einzelmutation wie Q148 oder N155H.
Aussage 3
Rifampicin erhöht die Plasmaspiegel von Bictegravir durch CYP3A4-Hemmung.
Rifampicin induziert CYP3A4 und UGT1A1 und senkt die Bictegravir-Spiegel. Die Kombination ist kontraindiziert.
Reihenfolge
Aussage 5
Bereits integrierte Proviren werden durch INSTI nicht erreicht.
INSTI verhindern nur neue Integrationen. Das Reservoir aus integrierten Proviren bleibt bestehen, deshalb heilen sie die Infektion nicht.
Aussage 6
Elvitegravir erreicht wirksame Spiegel nur zusammen mit Cobicistat.
Elvitegravir wird rasch über CYP3A4 abgebaut. Cobicistat hemmt CYP3A4 und hebt die Spiegel, bringt aber viele Interaktionen mit.
Warum?
Zuordnen
Aussage 9
INSTI hemmen die 3’-Prozessierung der viralen DNA im Zytoplasma.
INSTI binden an das Intasom und blockieren den Strangtransfer im Zellkern, also die Verknüpfung der viralen 3’-OH-Enden mit der Wirts-DNA.
Aussage 10
Der Kreatininanstieg unter Dolutegravir beruht auf einer Hemmung der tubulären Kreatininsekretion über OCT2.
Dolutegravir hemmt OCT2 und MATE1. Das Serumkreatinin steigt früh und gering, die echte GFR bleibt unverändert (Pseudo-Kreatininanstieg).
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