Membranaktive Antibiotika
Polymyxine (Colistin, Polymyxin B) und das Lipopeptid Daptomycin töten Bakterien durch direkte Membranschädigung. Den Kern bilden die beiden Membranprinzipien (LPS gegen Ca²⁺-abhängige Insertion), ihr Reservecharakter und ihre Leit-UAW Nephrotoxizität und Myopathie.
Dein roter Faden
- Einordnung: Membranaktive Antibiotika schädigen Bakterienmembranen direkt und wirken konzentrationsabhängig bakterizid, auch auf ruhende Keime.
- Zwei Membranprinzipien: Kationische Polymyxine binden Lipid A, verdrängen Mg²⁺/Ca²⁺ und wirken detergenzartig, das anionische Daptomycin inseriert Ca²⁺-abhängig in die Cytoplasmamembran und depolarisiert sie.
- Reservecharakter: Colistin bei 4MRGN-Erregern in Kombination und inhalativ bei Mukoviszidose, Daptomycin bei MRSA-Bakteriämie und Endokarditis.
- Surfactant-Inaktivierung: Daptomycin wird vom phosphatidylglycerolreichen Lungensurfactant gebunden und taugt deshalb nicht für die Pneumonie.
- Kinetik: keine orale Resorption, Colistin parenteral als Prodrug Colistimethat, beide renal eliminiert, Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
- Leit-UAW: Polymyxine nephro- und neurotoxisch mit neuromuskulärer Blockade, Daptomycin Myopathie mit CK-Anstieg und eosinophile Pneumonie.
- WW und Resistenz: nephrotoxische Kombinationen, Muskelrelaxanzien und Statine meiden bzw. pausieren, die plasmidvermittelte Colistinresistenz mcr-1 breitet sich horizontal aus.
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Überblick
Membranaktive Antibiotika zerstören die Barrierefunktion bakterieller Membranen direkt, statt ein Enzym der Zellwand-, Protein- oder Nucleinsäuresynthese zu hemmen. Dazu gehören zwei im Spektrum gegensätzliche Gruppen: die kationischen Polymyxine gegen gramnegative und das anionische zyklische Lipopeptid Daptomycin gegen grampositive Erreger. Beide wirken konzentrationsabhängig bakterizid, auch auf ruhende Keime.
- Polymyxine: zyklische, kationische Peptide mit Fettsäurekette; Reserve bei multiresistenten gramnegativen Erregern.
- Daptomycin: zyklisches Lipopeptid; Reserve bei MRSA und VRE, besonders bei Bakteriämie und Endokarditis.
- Gemeinsam: große Peptide, daher keine orale Resorption; geringe therapeutische Breite (Niere bzw. Muskel).
Leitsubstanz ist Colistin (Polymyxin E), das einzige in Deutschland systemisch eingesetzte Polymyxin.
- Prinzip: bindet Lipid A, verdrängt Mg²⁺/Ca²⁺, wirkt detergenzartig auf beide Membranen.
- Kinetik: parenteral als Prodrug Colistimethat, renal eliminiert; inhalativ lokal.
- Einsatz: 4MRGN-Infektionen in Kombination, Pseudomonas-Suppression bei Mukoviszidose.
- Besonderheit: plasmidvermittelte Resistenz (mcr-1).
Wirksam, wo fast nichts mehr wirkt, erkauft mit Nephro- und Neurotoxizität.
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich vor allem in Target und Spektrum: Polymyxine greifen am Lipopolysaccharid gramnegativer Bakterien an, Daptomycin an der Cytoplasmamembran grampositiver. Gemeinsam ist allen die Peptidstruktur mit lipophilem Fettsäureanker. Polymyxin B wird in Deutschland nur topisch eingesetzt.
Wirkmechanismus
Beide Gruppen binden an anionische Membranlipide, aber an verschiedenen Membranen. Allgemeines zu Angriffspunkten und Bakterizidie steht unter Grundlagen der Antibiotikatherapie.
Polymyxine
Die positiv geladenen Diaminobuttersäure-Reste erkennen das Lipid A des Lipopolysaccharids (LPS) in der äußeren Membran gramnegativer Bakterien.
- LPS-Bindung: elektrostatische Bindung an die Phosphatgruppen des Lipid A.
- Kationenverdrängung: Mg²⁺ und Ca²⁺, die benachbarte LPS-Moleküle verbrücken, werden verdrängt → äußere Membran wird durchlässig.
- Detergenzwirkung: die Fettsäurekette inseriert in die Lipiddoppelschichten, auch der Cytoplasmamembran → Austritt von Zellinhalt, Zelltod.
Die LPS-Bindung neutralisiert zugleich Endotoxin. Grampositive Erreger ohne äußere Membran und Gramnegative mit intrinsisch verändertem Lipid A (Proteus, Serratia, Burkholderia) sind resistent.
Daptomycin
Daptomycin ist anionisch und braucht Ca²⁺ als Brücke: Der Komplex inseriert mit seinem Decanoyl-Rest in phosphatidylglycerolreiche Cytoplasmamembranen, oligomerisiert und lässt K⁺ ausströmen. Die rasche Depolarisation stoppt DNA-, RNA- und Proteinsynthese, die Zelle stirbt ohne Lyse. Gramnegative Erreger schützt ihre äußere Membran, die das große Molekül nicht passiert.
Resistenz gegen Polymyxine
Bakterien verringern die negative Ladung des Lipid A durch Anhängen von Phosphoethanolamin oder 4-Amino-Arabinose, meist über chromosomale Mutationen in Zweikomponentensystemen.
Plasmidkodierte Phosphoethanolamin-Transferase (mobilized colistin resistance), die Lipid A modifiziert. Horizontal zwischen Enterobacterales übertragbar und durch Colistin in der Tiermast verbreitet.
Wirkungen und Anwendung
Beide Gruppen sind Reserveantibiotika und werden gezielt nach Antibiogramm eingesetzt.
- Colistin systemisch: bei 4MRGN-Erregern (carbapenemresistente Enterobacterales, Pseudomonas, Acinetobacter; Einteilung unter Grundlagen der Antibiotikatherapie), stets in Kombination und nur, wenn neuere Reserve-Betalactame nicht wirken, weil Toxizität und Resistenzentwicklung unter Monotherapie hoch sind.
- Colistin inhalativ: Suppression von Pseudomonas aeruginosa bei Mukoviszidose, als Verneblerlösung oder Trockenpulver; hohe Konzentration in der Lunge bei geringer systemischer Exposition.
- Polymyxin B topisch: Augen- und Ohrentropfen in Kombinationen.
- Daptomycin: Staphylococcus-aureus-Bakteriämie und rechtsseitige Endokarditis, komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen; Alternative zu den Glykopeptiden bei MRSA, wirkt rascher bakterizid.
Antwort anzeigen
Wegen der Surfactant-Inaktivierung: Der Lungensurfactant ist reich an Phosphatidylglycerol, also genau dem Lipid, in das Daptomycin Ca²⁺-abhängig inseriert. Daptomycin wird im Alveolarraum gebunden und erreicht die Erreger nicht. Bei der Pneumonie nimmt man stattdessen Linezolid oder Vancomycin.
Pharmakokinetik
Als große, polare Peptide werden alle Vertreter nicht oral resorbiert und müssen parenteral, inhalativ oder topisch gegeben werden.
- Colistimethat (CMS): sulfomethyliertes, inaktives und weniger toxisches Prodrug, das im Plasma langsam zu Colistin hydrolysiert; der Wirkspiegel baut sich daher verzögert auf (Aufsättigungsdosis).
- Elimination Colistin: CMS überwiegend renal, Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
- Daptomycin: hohe Plasmaproteinbindung, unverändert renal eliminiert, einmal täglich i. v.; bei schwerer Niereninsuffizienz Dosisintervall verlängern.
- Keine CYP-Beteiligung: pharmakokinetische Interaktionen spielen kaum eine Rolle.
Unerwünschte Wirkungen
Die Toxizität folgt aus der Membranaffinität: Polymyxine schädigen Tubulus- und Nervenzellen, Daptomycin die Skelettmuskulatur.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Niere |
Nephrotoxizität (akute Tubulusnekrose) | Polymyxine |
ZNS |
Neurotoxizität (Parästhesien, Schwindel) | Polymyxine |
Muskel · Atmung |
Neuromuskuläre Blockade bis Atemlähmung | Polymyxine |
Atmung |
Bronchospasmus, Husten | Colistin inhalativ |
Muskel |
Myopathie, CK-Anstieg, selten Rhabdomyolyse | Daptomycin |
Atmung |
Eosinophile Pneumonie | Daptomycin |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Wechselwirkungen sind pharmakodynamisch und addieren die Organtoxizität.
- Nephrotoxische Kombinationen: Aminoglykoside, Vancomycin, Amphotericin B, Ciclosporin, NSAR, Schleifendiuretika → additive Tubulusschädigung; Nierenwerte engmaschig kontrollieren.
- Muskelrelaxanzien: nichtdepolarisierende Relaxanzien und Aminoglykoside verstärken die neuromuskuläre Blockade der Polymyxine.
- Myasthenia gravis: relative Kontraindikation für Polymyxine, weil die Endplattenreserve fehlt.
- Statine bei Daptomycin: additives Myopathierisiko (Statine); Statin pausieren.
Postoperativ oder unter Muskelrelaxanzien kann Colistin eine Apnoe auslösen. Calcium und Cholinesterasehemmer heben die Blockade nur unzuverlässig auf.
In der Klinik erhält ein Patient mit MRSA-Bakteriämie Daptomycin. Seine Dauermedikation enthält Atorvastatin.
- Welches Risiko sehen Sie, und was empfehlen Sie?
- Woran erkennt man das Problem frühzeitig?
Lösung anzeigen
- Daptomycin und Statine schädigen beide die Skelettmuskulatur, das Myopathie- bis Rhabdomyolyserisiko addiert sich. Daher Atorvastatin für die Dauer der Daptomycin-Therapie pausieren, ein kurzes Aussetzen ist kardiovaskulär vertretbar.
- Durch wöchentliche CK-Kontrollen und Nachfragen nach Muskelschmerzen oder Schwäche. Steigt die CK deutlich an, wird Daptomycin abgesetzt.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Polymyxine und Daptomycin teilen nur das Prinzip der Membranschädigung, in allem anderen sind sie Gegenstücke.
| Merkmal | Colistin | Daptomycin |
|---|---|---|
| Ladung | kationisch | anionisch, Ca²⁺-abhängig |
| Target | LPS (Lipid A), beide Membranen | Cytoplasmamembran (Phosphatidylglycerol) |
| Spektrum | gramnegativ (4MRGN) | grampositiv (MRSA, VRE) |
| Lunge | inhalativ einsetzbar | durch Surfactant inaktiviert |
| Leit-UAW | Nephro- und Neurotoxizität | Myopathie, CK-Anstieg |
Teste dich
Aussage 1
Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien verstärken die neuromuskuläre Blockade durch Polymyxine.
Polymyxine hemmen die ACh-Freisetzung an der Endplatte, die Effekte addieren sich bis zur Atemlähmung.
Lückentext
Aussage 3
Polymyxine verdrängen Mg²⁺ und Ca²⁺, die benachbarte LPS-Moleküle in der äußeren Membran verbrücken.
Durch die Kationenverdrängung wird die äußere Membran durchlässig, danach wirkt die Fettsäurekette detergenzartig.
Aussage 4
Daptomycin wirkt gegen gramnegative Erreger, weil es Ca²⁺-abhängig an Lipid A bindet.
Daptomycin inseriert Ca²⁺-abhängig in die Cytoplasmamembran grampositiver Bakterien. Gramnegative schützt die äußere Membran, die das große Molekül nicht passiert. Lipid A ist das Target der Polymyxine.
Zuordnen
Aussage 6
Leit-UAW von Daptomycin ist die Nephrotoxizität durch Anreicherung in proximalen Tubuluszellen.
Die tubuläre Nephrotoxizität ist typisch für Polymyxine. Daptomycin schädigt die Skelettmuskulatur: Myopathie und CK-Anstieg.
Warum?
Wer bin ich?
Aussage 9
Colistimethat ist ein inaktives Prodrug, das im Plasma langsam zu Colistin hydrolysiert.
Das sulfomethylierte Colistimethat ist weniger toxisch, baut den Wirkspiegel aber verzögert auf.
Prüferin fragt
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