NNRTI
NNRTI hemmen die Reverse Transkriptase von HIV-1 allosterisch über eine hydrophobe Bindungstasche. Den Kern bilden der nicht-kompetitive Mechanismus, die leichte Resistenzentwicklung sowie die substanzspezifischen UAW und CYP-Interaktionen von Efavirenz bis Doravirin.
Dein roter Faden
- Einordnung: NNRTI sind keine Nukleosid-Analoga, sondern allosterische Hemmstoffe der HIV-1-RT, die mit zwei NRTI kombiniert werden.
- Mechanismus: Die Bindung in der hydrophoben NNRTI-Tasche von p66 fixiert das Enzym und verschiebt die katalytischen Aspartate, nicht-kompetitiv und ohne Phosphorylierung.
- Spektrum und Resistenz: Sie wirken nur gegen HIV-1, und eine Punktmutation wie K103N schaltet Efavirenz und Nevirapin aus, während die flexiblen DAPY und Doravirin aktiv bleiben.
- Anwendung: Doravirin oder Rilpivirin dienen als alternative Ankersubstanz, Rilpivirin auch als Depot zusammen mit Cabotegravir.
- UAW: Exanthem ist der Klasseneffekt, dazu ZNS-UAW unter Efavirenz, Leber- und Hautreaktionen unter Nevirapin und QT-Verlängerung unter Rilpivirin.
- Interaktionen: Efavirenz und Nevirapin induzieren CYP3A4 (Kontrazeptiva), starke Induktoren wie Rifampicin senken Rilpivirin und Doravirin, und Rilpivirin verträgt keine PPI.
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Überblick
Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) binden allosterisch an die Reverse Transkriptase (RT) von HIV-1 und blockieren so das Umschreiben der viralen RNA in DNA. Anders als die NRTI sind sie keine Nukleosid-Analoga: Sie brauchen keine Aktivierung und wirken nicht als Kettenabbrecher. Die Prinzipien der Kombinationstherapie stehen bei den Grundlagen der antiviralen Therapie.
- Nicht-kompetitiv: Bindung abseits des katalytischen Zentrums, keine Konkurrenz mit dem Nukleotid.
- Nur HIV-1: HIV-2 ist primär resistent.
- Resistenzanfällig: Eine einzelne Punktmutation kann ältere Vertreter unwirksam machen.
- Stellenwert: Kombinationspartner zweier NRTI in der HIV-Therapie, heute meist Alternative zu Integrase-Inhibitoren.
Typischer Vertreter und Bezugspunkt aller Vergleiche ist Efavirenz, der klassische NNRTI der 1. Generation.
- Prinzip: starrer NNRTI, durch die Mutation K103N vollständig ausgeschaltet.
- Kinetik: Abbau über CYP2B6, induziert CYP3A4 und CYP2B6, lange Halbwertszeit.
- Einsatz: früher Standard-Anker, heute vor allem, wenn ein starker Induktor wie Rifampicin nötig ist.
- Besonderheit: ZNS-UAW, deshalb Einnahme nüchtern vor dem Schlafen.
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich vor allem in der Flexibilität des Moleküls, damit in der Resistenzanfälligkeit, und in ihrer Rolle an CYP-Enzymen. Die starren Substanzen der 1. Generation sind Enzyminduktoren, die Diarylpyrimidine (DAPY) und Doravirin binden auch an mutierte Taschen.
Wirkmechanismus
Die RT ist ein Heterodimer aus p66 und p51, die Polymerase-Aktivität sitzt in p66. NNRTI greifen nicht im aktiven Zentrum an, sondern in einer Tasche daneben.
Hydrophobe, allosterische Tasche in p66 der HIV-1-RT, etwa 10 Å vom katalytischen Zentrum entfernt. Sie öffnet sich erst bei Bindung des Liganden (induced fit) und wird von Resten wie Lys103, Tyr181 und Tyr188 ausgekleidet.
Die Hemmung folgt einer kurzen Kette:
- Bindung: Der lipophile NNRTI lagert sich direkt in die Tasche ein, ohne Phosphorylierung.
- Konformationsänderung: Die „Daumen“-Domäne wird fixiert, die katalytischen Aspartate werden verschoben.
- Hemmung: Das Nukleotid bindet weiter, wird aber nicht eingebaut → nicht-kompetitive Blockade der DNA-Synthese.
- Folge: keine provirale DNA in neu infizierten Zellen, integriertes Provirus bleibt unberührt.
Bei HIV-2 sitzen an den Schlüsselpositionen der Tasche andere Aminosäuren, daher wirken NNRTI nur gegen HIV-1. Weil die Tasche für die Enzymfunktion entbehrlich ist, kostet eine Mutation dort das Virus kaum Fitness: K103N oder Y181C genügen für die Resistenz gegen Efavirenz und Nevirapin (niedrige genetische Barriere).
Antwort anzeigen
K103N stabilisiert die Tasche im geschlossenen Zustand und verengt ihren Eingang, das starre Efavirenz findet keinen Platz mehr. Die Diarylpyrimidine sind über drehbare Bindungen flexibel und passen Konformation und Lage an die veränderte Tasche an. Erst mehrere Mutationen heben ihre Bindung auf.
Wirkungen und Anwendung
NNRTI wirken virustatisch und senken die Viruslast nur in Kombination mit zwei NRTI dauerhaft, allein entstünden rasch Resistenzen.
- Alternative Ankersubstanz: dritter Partner neben zwei NRTI, wenn ein Integrase-Inhibitor nicht passt; bevorzugt Doravirin oder Rilpivirin, oft als Single-Tablet-Regime.
- Rilpivirin in der Ersttherapie: nur bei Viruslast bis 100.000 Kopien/ml, weil darüber häufiger virologisches Versagen auftritt.
- Long-acting-Therapie: Rilpivirin als intramuskuläre Depot-Nanosuspension zusammen mit Cabotegravir aus den Integrase-Inhibitoren, ersetzt bei supprimierter Viruslast die tägliche Tablette.
- Etravirin: nach NNRTI-Versagen, weil es gegen viele Einzelmutationen aktiv bleibt.
Die Regimeauswahl im Einzelnen steht bei der HIV-Infektion.
Pharmakokinetik
Alle NNRTI sind lipophil, stark plasmaproteingebunden und werden über CYP3A4 oder CYP2B6 abgebaut. Sie unterscheiden sich in Induktion und Resorption:
- Enzyminduktion: Efavirenz und Nevirapin induzieren CYP3A4 und CYP2B6 (Enzyminduktion); Nevirapin auch den eigenen Abbau, daher einschleichend beginnen. Etravirin induziert CYP3A4 schwächer und hemmt CYP2C9/2C19.
- Efavirenz: CYP2B6-Langsam-Metabolisierer haben höhere Spiegel und mehr ZNS-UAW; nüchtern einnehmen, weil fettreiche Kost Resorption und UAW steigert.
- Rilpivirin säureabhängig: schwache Base, die sich nur im sauren Magen löst → Einnahme mit einer Mahlzeit.
- Doravirin: reines CYP3A4-Substrat, weder Induktor noch Hemmer, Einnahme unabhängig vom Essen.
Unerwünschte Wirkungen
Das Exanthem ist der einzige echte Klasseneffekt, alle weiteren UAW sind substanzspezifisch und bestimmen die Auswahl mit.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Haut |
Exanthem, selten SJS/TEN | Klasse, v. a. Nevirapin, Etravirin |
ZNS |
Lebhafte Träume, Schwindel, Schlafstörungen, Depression | Efavirenz |
Leber |
Hepatotoxizität bis Leberversagen | Nevirapin |
Herz · ZNS |
QT-Verlängerung, depressive Verstimmung | Rilpivirin |
Tritt unter Nevirapin ein Exanthem mit Fieber oder Transaminasenanstieg auf, wird es endgültig abgesetzt.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die meisten Wechselwirkungen laufen über CYP3A4. Sinkt der NNRTI-Spiegel, droht wegen der Resistenzanfälligkeit rasch Therapieversagen.
- Rilpivirin und PPI: kontraindiziert, weil die Säurehemmung Löslichkeit und Resorption stark senkt; H₂-Antagonisten und Antazida nur zeitversetzt.
- Rifampicin und andere starke Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): mit Rilpivirin, Etravirin und Doravirin kontraindiziert (CYP3A4-Induktion → NNRTI-Spiegel ↓). Efavirenz ist bei Rifampicin-haltiger Tuberkulosetherapie einsetzbar.
- Hormonelle Kontrazeptiva: Efavirenz senkt über Induktion die Hormonspiegel, auch beim Gestagen-Implantat, Nevirapin schwächer → zusätzlich Barrieremethode. Rilpivirin und Doravirin beeinflussen sie nicht relevant.
- Nevirapin: kontraindiziert bei schwerer Leberfunktionsstörung.
Omeprazol aus der Selbstmedikation führt unter Rilpivirin zu subtherapeutischen Spiegeln, Therapieversagen und NNRTI-Resistenz. Bei Sodbrennen höchstens ein Antazidum mit zeitlichem Abstand, sonst ärztliche Rücksprache.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Innerhalb der Klasse entscheiden Resistenzprofil, ZNS-Verträglichkeit und Interaktionspotenzial über die Wahl, kaum die antivirale Potenz.
| Merkmal | Efavirenz | Nevirapin | Etravirin | Rilpivirin | Doravirin |
|---|---|---|---|---|---|
| aktiv bei K103N | nein | nein | ja | ja | ja |
| führende UAW | ZNS | Leber, Haut | Exanthem | QT, Stimmung | wenige |
| CYP-Rolle | Induktor | Induktor | Induktor und Hemmer | Substrat | Substrat |
Doravirin hat Efavirenz als NNRTI-Anker weitgehend abgelöst: vergleichbar wirksam, aber kaum ZNS-UAW, lipidneutral, ohne Enzyminduktion und auch bei K103N aktiv. Efavirenz bleibt sinnvoll, wo ein starker Induktor wie Rifampicin unverzichtbar ist.
Teste dich
Wer bin ich?
Aussage 2
NNRTI müssen wie NRTI intrazellulär phosphoryliert werden, bevor sie die Reverse Transkriptase hemmen.
NNRTI sind keine Nukleosid-Analoga und binden direkt, ohne Aktivierung, in die allosterische Tasche. Phosphoryliert werden nur NRTI.
Lückentext
Aussage 4
Doravirin induziert CYP3A4 und senkt dadurch die Spiegel hormoneller Kontrazeptiva.
Doravirin ist ein reines CYP3A4-Substrat, weder Induktor noch Hemmer. Induktoren sind Efavirenz und Nevirapin.
Aussage 5
Nevirapin ist vor allem wegen ZNS-UAW wie lebhafter Träume gefürchtet.
Die ZNS-UAW kennzeichnen Efavirenz. Nevirapin ist durch Hepatotoxizität und schwere Hautreaktionen gefürchtet.
Aussage 6
Die Mutation K103N macht Efavirenz und Nevirapin unwirksam, Etravirin und Rilpivirin bleiben aktiv.
Die flexiblen Diarylpyrimidine passen sich der veränderten Tasche an, die starren Substanzen der 1. Generation nicht.
Zuordnen
Warum?
Aussage 9
Rilpivirin ist mit Protonenpumpeninhibitoren kontraindiziert, weil es sich als schwache Base nur im sauren Magen löst.
Die Säurehemmung senkt Löslichkeit und Resorption stark, es drohen subtherapeutische Spiegel und Resistenz.
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