NRTI
Nukleosidische und nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) sind Prodrugs, die intrazellulär phosphoryliert die Virus-DNA-Synthese abbrechen. Den Kern bilden Aktivierung und Kettenabbruch, ihre Rolle als Backbone der HIV-Therapie und bei Hepatitis B, der Vergleich TDF gegen TAF und die Leit-UAW bis zur Abacavir-Hypersensitivität.
Dein roter Faden
- Einordnung: NRTI sind Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga, die erste antiretrovirale Klasse und das Rückgrat der HIV-Kombinationstherapie.
- Mechanismus: Wirtskinasen phosphorylieren sie zum Triphosphat (Tenofovir zum Diphosphat), das kompetitiv mit dNTP eingebaut wird und mangels 3′-OH-Gruppe die DNA-Kette abbricht.
- Anwendung: Zwei NRTI bilden den Backbone der ART, TDF/Emtricitabin dient der PrEP und PEP, Entecavir und Tenofovir sind Mittel der Wahl bei chronischer Hepatitis B.
- Prodrug-Vergleich: TDF wird im Plasma gespalten und belastet den proximalen Tubulus, TAF wird erst intrazellulär aktiviert und ist nieren- und knochenschonender, steigert aber eher Gewicht und Lipide.
- Leit-UAW: mitochondriale Toxizität über Polymerase γ, Tubulopathie und Knochendichteverlust unter TDF, Myelotoxizität unter Zidovudin, Hepatitis-Flare nach Absetzen HBV-wirksamer NRTI.
- HLA-Testung: Vor Abacavir wird HLA-B*57:01 bestimmt, weil Träger ein potenziell tödliches Hypersensitivitätssyndrom entwickeln; Reexposition ist verboten.
- Wechselwirkungen: kaum CYP-Interaktionen, relevant sind nephrotoxische Kombinationen mit TDF, die sinnlose Kombination Lamivudin plus Emtricitabin und P-gp-Induktoren bei TAF.
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Überblick
Nukleosidische und nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) sind Analoga natürlicher Desoxynukleoside, die in der Wirtszelle phosphoryliert, von der reversen Transkriptase (RT) des HIV in die DNA eingebaut werden und die Kettenverlängerung abbrechen. Sie waren die erste antiretrovirale Klasse und sind bis heute das Rückgrat der Kombinationstherapie.
- Intrazelluläre Aktivierung: wirksam ist erst das Triphosphat (bei Tenofovir das Diphosphat).
- Kompetitive Substrathemmung: Konkurrenz mit dNTP im aktiven Zentrum, anders als die allosterisch bindenden NNRTI.
- Kaum CYP-Beteiligung: überwiegend renal eliminiert, daher wenige pharmakokinetische Wechselwirkungen.
- HBV-Wirkung: Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir hemmen auch die HBV-Polymerase, Entecavir wird nur bei Hepatitis B eingesetzt.
Typischer Vertreter ist Tenofovirdisoproxil (TDF), das bei HIV und Hepatitis B eingesetzt wird.
- Prinzip: acyclisches Nukleotidanalogon (Adenosinmonophosphat); als Diphosphat Kettenabbruch an HIV-RT und HBV-Polymerase.
- Kinetik: Diester-Prodrug, schon im Darm und Plasma gespalten; Tenofovir wird renal eliminiert.
- Einsatz: Backbone mit Emtricitabin, PrEP und PEP, chronische Hepatitis B, auch in der Schwangerschaft.
- Besonderheit: nephro- und knochentoxisch, daher eGFR und Phosphat kontrollieren.
Vertreter
Jeder NRTI ist ein Analogon einer der vier natürlichen Basen bzw. ihres Nukleosids. Analoga derselben Base konkurrieren um dieselbe Kinase und werden nicht kombiniert. Daneben unterscheiden sie sich nach Nukleosid oder Nukleotid (Tenofovir) und nach dem Spektrum: HIV, HBV oder beide.
Wirkmechanismus
NRTI sind falsche Substrate der RT. Das Prinzip des Kettenabbruchs ist in den Grundlagen der antiviralen Therapie erklärt, hier zählt die Aktivierung.
- Aktivierung: zelluläre Kinasen phosphorylieren Nukleosidanaloga dreimal zum Triphosphat. Tenofovir trägt schon eine Phosphonatgruppe und überspringt den oft limitierenden ersten Schritt.
- Kompetition: das Triphosphat konkurriert mit dem natürlichen dNTP um das aktive Zentrum der RT.
- Einbau: die RT baut das Analogon in die wachsende provirale DNA ein.
- Kettenabbruch: ohne 3′-OH-Gruppe entsteht keine Phosphodiesterbindung zum nächsten Nukleotid, die DNA-Synthese stoppt.
Die HBV-Polymerase schreibt prägenomische RNA in DNA um und ist damit ebenfalls eine reverse Transkriptase. Selektiv sind NRTI, weil die humanen DNA-Polymerasen α und β sie kaum akzeptieren, die mitochondriale Polymerase γ dagegen schon.
Typische Resistenzmutationen:
- M184V: Lamivudin und Emtricitabin, hochgradig, senkt aber die virale Fitness und steigert die Empfindlichkeit für Tenofovir und Zidovudin.
- K65R: Tenofovir und Abacavir.
- Thymidinanaloga-Mutationen (TAM): unter Zidovudin, die RT schneidet das eingebaute Analogon wieder heraus.
- rtM204V/I (HBV, YMDD-Motiv): Lamivudin-Resistenz, bahnt die Entecavir-Resistenz.
Wirkungen und Anwendung
Allein reicht kein NRTI für eine dauerhafte HIV-Suppression, in Kombination tragen sie aber fast jedes Regime.
Zwei NRTI als Grundgerüst einer antiretroviralen Therapie, ergänzt um einen dritten Partner, meist einen Integrase-Inhibitor. Gängig ist Tenofovir (TDF oder TAF) plus Emtricitabin oder Lamivudin.
- HIV-Therapie: Backbone, oft als Fixkombination in einer Tablette (HIV-Infektion).
- PrEP und PEP: TDF/Emtricitabin ist das PrEP-Präparat und Rückgrat aller PEP-Kombinationen.
- Chronische Hepatitis B: Entecavir oder Tenofovir bevorzugt, weil stärkste Suppression und hohe Resistenzbarriere; Lamivudin wegen hoher Resistenzraten nicht mehr zur Primärtherapie (Hepatitis B). Auch zur Prophylaxe einer HBV-Reaktivierung unter Immunsuppression.
- Transmissionsprophylaxe: TDF in der Schwangerschaft bei hoher HBV-Viruslast, Zidovudin bei Neugeborenen HIV-positiver Mütter.
Pharmakokinetik
Tenofovir ist als Phosphonat bei physiologischem pH zweifach negativ geladen und oral kaum resorbierbar. Beide Handelsformen sind Prodrugs, die die Ladungen maskieren.
- TDF: Carbonat-Diester, schon im Darm und Plasma gespalten → hohe Plasmaspiegel von Tenofovir.
- TAF: Phosphonamidat, plasmastabil, erst intrazellulär durch Cathepsin A (Lymphozyten) bzw. Carboxylesterase 1 (Hepatozyten) aktiviert → niedrige Plasma-, hohe Zellspiegel; P-gp-Substrat.
- Lange intrazelluläre Halbwertszeit: die aktiven Phosphate verweilen lange in der Zelle → einmal täglich, Fixkombinationen.
- Renale Elimination: Tenofovir, Lamivudin, Emtricitabin, Entecavir → Dosis an die Nierenfunktion anpassen; Abacavir (Alkoholdehydrogenase, Glucuronidierung) und Zidovudin (Glucuronidierung) hepatisch.
Antwort anzeigen
TDF wird schon im Plasma gespalten, es entstehen hohe Tenofovirspiegel. Tenofovir wird über OAT1 und OAT3 in proximale Tubuluszellen aufgenommen, reichert sich dort an und schädigt sie. TAF setzt Tenofovir überwiegend erst in den Zielzellen frei, die Plasmaspiegel sind um ein Vielfaches niedriger und damit auch die Tubulusexposition.
Unerwünschte Wirkungen
Klasseneffekt ist die mitochondriale Toxizität, bei modernen NRTI selten. Die übrigen UAW sind substanzspezifisch und lassen sich aus Kinetik oder Immunologie ableiten.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Stoffwechsel |
Mitochondriale Toxizität: Laktatazidose, Hepatosteatose, Lipoatrophie, Myopathie | Hemmung der Polymerase γ → mtDNA ↓ → Atmungskette gestört; v. a. Zidovudin |
Niere |
Nephrotoxizität (TDF): proximale Tubulopathie bis Fanconi-Syndrom, eGFR ↓ | Tenofovir-Akkumulation in Tubuluszellen |
Knochen |
Knochendichte ↓ (TDF) | renaler Phosphatverlust, Osteomalazie |
Stoffwechsel |
Gewicht und LDL ↑ (TAF) | Wegfall des lipidsenkenden TDF-Effekts, Mechanismus ungeklärt |
Immunsystem |
Hypersensitivitätssyndrom (Abacavir) | Abacavir bindet in die Peptidgrube von HLA-B*57:01 → veränderte Selbstpeptide → CD8⁺-T-Zell-Aktivierung |
Blut |
Anämie (makrozytär), Neutropenie (Zidovudin) | Hemmung der Hämatopoese |
Leber |
Hepatitis-Flare nach Absetzen | NA hemmen nur die Replikation, die cccDNA im Kern bleibt → HBV-Rebound → Immunangriff auf infizierte Hepatozyten |
Fieber, Exanthem, gastrointestinale und respiratorische Symptome, meist in den ersten sechs Wochen. Nach einer Reaktion nie wieder reexponieren: die erneute Gabe kann binnen Stunden tödlich verlaufen.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Da CYP-Interaktionen kaum eine Rolle spielen, betreffen die relevanten Probleme Genetik, Niere und additive Toxizität.
- **HLA-B*57:01 positiv:** Abacavir kontraindiziert, Testung vor Therapiebeginn (Pharmakogenetik).
- Niereninsuffizienz: TDF bei eGFR < 60 ml/min, Tubulopathie oder Hypophosphatämie meiden → TAF oder Entecavir; Fixkombinationen passen dann oft nicht.
- Nephrotoxische Kombinationen mit TDF: Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Cidofovir, dauerhafte NSAR → additive Tubulusschädigung; Ritonavir oder Cobicistat erhöhen die Tenofovirspiegel.
- Lamivudin + Emtricitabin: beide Cytidinanaloga, gleiche Kinase und gleiche Resistenz (M184V) → kein Zusatznutzen.
- Zidovudin + myelotoxische Stoffe: Ganciclovir, Ribavirin → additive Knochenmarkhemmung.
- TAF + P-gp-Induktoren: Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut senken die Spiegel.
- Unbehandelte HIV-Infektion: Entecavir allein selektiert M184V.
Ein Stammkunde mit chronischer Hepatitis B nimmt seit Jahren TDF. Die HBV-DNA ist nicht mehr nachweisbar, er möchte die Tabletten deshalb weglassen. Im Medikationsplan steht zudem eine eGFR von 55 ml/min.
- Was antworten Sie auf den Absetzwunsch?
- Was bedeutet die eGFR für die Therapie?
Lösung anzeigen
- Nicht eigenmächtig absetzen: Tenofovir unterdrückt nur die Replikation, die cccDNA bleibt in den Hepatozyten. Nach Absetzen droht ein Hepatitis-Flare bis zur Dekompensation, ein Absetzen gehört in ärztliche Hand mit engmaschiger Kontrolle.
- Bei eGFR < 60 ml/min sollte TDF wegen seiner Tubulotoxizität nicht weiter eingesetzt werden. Die Rücksprache mit dem Arzt zielt auf eine Umstellung auf TAF oder Entecavir.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die wichtigsten Unterschiede ergeben sich aus Prodrug-Chemie, Resistenzprofil und Spektrum.
| Vergleich | Unterschied | Konsequenz |
|---|---|---|
| TDF vs. TAF | TAF intrazellulär aktiviert, niedrige Plasmaspiegel | TAF weniger nieren- und knochentoxisch, eher Gewicht und Lipide ↑; TDF für PrEP und Schwangerschaft besser belegt |
| Lamivudin vs. Emtricitabin | fast identisch (Emtricitabin 5-Fluor), Emtricitabin länger intrazellulär | austauschbar, nie kombinieren; Emtricitabin selten Hyperpigmentierung an Handflächen und Fußsohlen |
| Entecavir vs. Tenofovir (HBV) | beide hohe Resistenzbarriere; Entecavir nach Lamivudin-Resistenz geschwächt | Tenofovir nach Lamivudin-Versagen und in der Schwangerschaft, Entecavir bei Nieren- oder Knochenproblemen |
Teste dich
Aussage 1
Tenofovir benötigt nur zwei Phosphorylierungsschritte bis zur aktiven Form.
Tenofovir trägt bereits eine Phosphonatgruppe und wird nur noch zum Diphosphat phosphoryliert, den oft limitierenden ersten Schritt überspringt es.
Zuordnen
Wer bin ich?
Aussage 4
Die M184V-Mutation steigert die Empfindlichkeit des Virus für Tenofovir.
M184V verleiht hochgradige Resistenz gegen Lamivudin und Emtricitabin, senkt aber die virale Fitness und erhöht die Empfindlichkeit für Tenofovir und Zidovudin.
Aussage 5
Die mitochondriale Toxizität der NRTI beruht auf der Hemmung der DNA-Polymerase γ.
Die mitochondriale Polymerase γ akzeptiert NRTI-Triphosphate, die mtDNA nimmt ab und die Atmungskette wird gestört.
Aussage 6
Die typische dosisbegrenzende Toxizität von Zidovudin ist die Nephrotoxizität.
Zidovudin ist myelotoxisch (makrozytäre Anämie, Neutropenie). Nephrotoxisch ist vor allem TDF.
Aussage 7
Lamivudin und Emtricitabin werden kombiniert, weil sie Analoga unterschiedlicher Basen sind.
Beide sind Cytidinanaloga, nutzen dieselbe Kinase und teilen die Resistenzmutation M184V, eine Kombination bringt keinen Zusatznutzen.
Reihenfolge
Aussage 9
TAF erzeugt höhere Tenofovir-Plasmaspiegel als TDF und ist deshalb stärker nephrotoxisch.
Umgekehrt: TDF wird im Plasma gespalten und erzeugt hohe Plasmaspiegel, TAF wird erst intrazellulär aktiviert und ist nierenschonender.
Warum?
Prüferin fragt
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