Zweitrang-Antituberkulotika
Zweitrang-Antituberkulotika sind die Reservemittel bei multiresistenter oder Rifampicin-resistenter Tuberkulose. Den Kern bilden die neuen Targets Bedaquilin (ATP-Synthase) sowie Pretomanid und Delamanid (aktivierte Nitroimidazole), dazu die additive QT-Verlängerung als Klassenproblem.
Dein roter Faden
- Einordnung: Zweitrang-Antituberkulotika sind Reservemittel bei MDR- und RR-TB oder Unverträglichkeit der Erstrangmittel, geordnet in die WHO-Gruppen A bis C.
- Neue Targets: Bedaquilin hemmt als Diarylchinolin die c-Untereinheit der mykobakteriellen ATP-Synthase, Pretomanid und Delamanid sind Ddn-aktivierte Nitroimidazole gegen die Mykolsäuresynthese.
- Ältere Mittel: Terizidon hemmt als Cycloserin-Prodrug die Peptidoglykansynthese, Protionamid wird durch EthA aktiviert und hemmt InhA, daher Kreuzresistenz mit Isoniazid nur bei inhA-Mutation.
- Kombinationsprinzip: nie Monotherapie; bakterizide, sterilisierende neue Mittel ermöglichen kurze, rein orale Regime statt jahrelanger Therapie mit Injektionen.
- Kinetik: lipophil, mit Nahrung einnehmen, Bedaquilin über CYP3A4 abgebaut mit terminaler Halbwertszeit von Monaten.
- UAW: QT-Verlängerung durch hERG-Blockade als Klassenproblem (Bedaquilin, Delamanid, Clofazimin), dazu Hautverfärbung bei Clofazimin, psychiatrische UAW bei Terizidon, Leber und Schilddrüse bei Protionamid.
- KI und WW: keine CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin zu Bedaquilin, EKG-Monitoring und Elektrolytausgleich, Alkohol und Epilepsie bei Terizidon meiden.
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Überblick
Zweitrang-Antituberkulotika sind Reservemittel gegen Mycobacterium tuberculosis. Man setzt sie ein, wenn die Erstrang-Antituberkulotika wegen Resistenz (vor allem gegen Rifampicin) oder Unverträglichkeit ausfallen. Die neueren Substanzen treffen mykobakterienspezifische Targets ohne Kreuzresistenz zu Isoniazid und Rifampicin: den Energiestoffwechsel und die Mykolsäuresynthese.
- Indikation: MDR- und RR-TB (multiresistente bzw. Rifampicin-resistente Tuberkulose), immer in Kombination.
- Fremde Klassen im Regime: Fluorchinolone, Linezolid aus den Oxazolidinonen und Amikacin gehören dazu, werden aber auf ihren eigenen Seiten erklärt.
- WHO-Gruppen der MDR-TB-Mittel: ordnen die Wirkstoffe nach Wirksamkeit und Sicherheit für die Zusammenstellung längerer Regime.
| WHO-Gruppe | Wirkstoffe | Regel |
|---|---|---|
| A | Levofloxacin/Moxifloxacin, Bedaquilin, Linezolid | alle einsetzen |
| B | Clofazimin, Cycloserin/Terizidon | ergänzen |
| C | u. a. Delamanid, Protionamid, Amikacin, Carbapeneme, Ethambutol, Pyrazinamid | wenn A und B nicht reichen |
Pretomanid gehört keiner Gruppe an, es wird nur in festen Kurzregimen eingesetzt. Typischer Vertreter ist Bedaquilin, das erste Antituberkulotikum mit einem völlig neuen Target.
- Prinzip: hemmt die mykobakterielle ATP-Synthase → bakterizid, auch gegen ruhende Keime
- Kinetik: mit Nahrung einnehmen, CYP3A4-Substrat, terminale Halbwertszeit von Monaten
- Einsatz: Kernmittel aller MDR-/RR-TB-Regime (WHO-Gruppe A)
- Besonderheit: QT-Verlängerung, keine Kombination mit Rifampicin
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich vor allem im Target und darin, ob sie als Prodrug erst im Bakterium aktiviert werden. Gemeinsam ist ihnen die orale Gabe und der Einsatz ausschließlich in Kombinationsregimen. Bedaquilin und die Nitroimidazole sind neu und bakterizid, Terizidon und Protionamid sind ältere, schlechter verträgliche Ergänzungsmittel.
Wirkmechanismus
Bedaquilin ist ein Diarylchinolin: ein Chinolingerüst mit zwei Arylresten und basischer Dimethylamino-Seitenkette, mechanistisch nicht mit den Fluorchinolonen verwandt. Es bindet an die c-Untereinheit (Gen atpE) im F₀-Teil der mykobakteriellen ATP-Synthase und blockiert die protonengetriebene Rotation des c-Rings.
ATP-Synthase-Hemmung heißt: Die oxidative Phosphorylierung liefert kein ATP mehr, der Keim verarmt energetisch. Weil auch ruhende, nicht replizierende Mykobakterien ATP brauchen, wirkt Bedaquilin bakterizid und sterilisierend. Die humane mitochondriale ATP-Synthase wird kaum gehemmt.
- Pretomanid, Delamanid: Nitroimidazol-Prodrugs, aktiviert durch die F420-abhängige Nitroreduktase Ddn (reduktive Aktivierung) → Hemmung der Methoxy- und Keto-Mykolsäuresynthese; Pretomanid setzt zusätzlich NO frei und vergiftet die Atmung hypoxischer Keime.
- Clofazimin: Riminophenazin; Redoxzyklus über die NADH-Dehydrogenase NDH-2 → reaktive Sauerstoffspezies, dazu Membranstörung. Efflux-Hochregulation (Rv0678-Mutation) → Kreuzresistenz mit Bedaquilin.
- Terizidon: zwei verknüpfte Cycloserin-Einheiten; D-Cycloserin ist ein D-Alanin-Analogon und hemmt Alanin-Racemase und D-Ala-D-Ala-Ligase → Peptidoglykansynthese ↓.
- Protionamid: Thioamid, aktiviert durch die Monooxygenase EthA; das NAD-Addukt hemmt wie aktiviertes Isoniazid die Enoyl-ACP-Reduktase InhA → Mykolsäuresynthese ↓.
Antwort anzeigen
Beide hemmen InhA, werden aber unterschiedlich aktiviert: Isoniazid durch KatG, Protionamid durch EthA. Bei einer katG-Mutation wird nur Isoniazid nicht mehr aktiviert, Protionamid wirkt weiter. Bei einer Mutation im fabG1-inhA-Promotor wird InhA überexprimiert, das trifft beide Wirkstoffe, es besteht Kreuzresistenz.
Wirkungen und Anwendung
Alle Zweitrangmittel werden nur kombiniert, weil eine Monotherapie bei hoher Keimlast rasch resistente Mutanten selektiert.
- Bakterizid und sterilisierend: Bedaquilin und Pretomanid erfassen auch ruhende Keime, das ist die Grundlage kurzer Regime.
- MDR-/RR-TB: Kernmittel der Kombinationsregime (Zusammensetzung unter Tuberkulose); Pretomanid nur in fester Kombination mit Bedaquilin und Linezolid, gegebenenfalls plus Moxifloxacin.
- Kürzere, rein orale Regime: Bedaquilin-basierte Regime über etwa sechs Monate ersetzen die früheren Therapien über anderthalb bis zwei Jahre mit injizierbaren Aminoglykosiden.
- Ergänzungsmittel: Terizidon und Protionamid sind eher bakteriostatisch und schlechter verträglich, daher nur, wenn bessere Partner fehlen.
- Clofazimin: zusätzlich bei Lepra.
Pharmakokinetik
Die neuen Mittel sind lipophil, werden oral gegeben und reichern sich im Gewebe an.
- Mit Nahrung: Bedaquilin, Delamanid, Pretomanid und Clofazimin; eine Mahlzeit steigert die Resorption deutlich.
- CYP3A4: Bedaquilin (→ N-Desmethyl-Metabolit M2), Pretomanid teilweise; Delamanid wird über Albumin zu DM-6705 gespalten, das die QT-Verlängerung mitverursacht und über CYP3A4 abgebaut wird.
- Bedaquilin: terminale \(t_{1/2}\) von mehreren Monaten, weil es langsam aus tiefen Gewebekompartimenten zurückverteilt; Wirkung und QT-Effekt überdauern das Absetzen.
- Clofazimin: \(t_{1/2}\) von Wochen, Speicherung in Fettgewebe und Makrophagen.
- Terizidon: gut liquorgängig, renal eliminiert → Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
Unerwünschte Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind teils Klasseneffekt (QT), teils an die Struktur einzelner Vertreter gebunden.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Herz |
QT-Verlängerung, Torsade de pointes | Bedaquilin, Delamanid, Clofazimin |
Leber |
Hepatotoxizität | Bedaquilin, Pretomanid, Protionamid |
Haut |
rotbraune Haut, Ichthyose, gefärbte Körperflüssigkeiten | Clofazimin |
ZNS |
Psychose, Depression, Suizidalität, Krampfanfälle | Terizidon |
Magen-Darm · Stoffwechsel |
Übelkeit, Hypothyreose | Protionamid |
Unter Terizidon gibt man begleitend Pyridoxin zur Prophylaxe der Neurotoxizität.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die meisten Wechselwirkungen folgen aus zwei Eigenschaften: Abbau über CYP3A4 und hERG-Blockade.
- CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Rifapentin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut, Efavirenz): Bedaquilin-Spiegel ↓ → nicht kombinieren.
- Starke CYP3A4-Hemmer (Ritonavir, Clarithromycin, Azol-Antimykotika): Bedaquilin ↑ → QT-Risiko, nur kurz und unter engem EKG-Monitoring.
- Weitere QT-Verlängerer (Moxifloxacin, Makrolide, Methadon, Antipsychotika): additiv; EKG vor Beginn und regelmäßig, K⁺ und Mg²⁺ ausgleichen, ab QTcF über 500 ms absetzen (QT-Verlängerung).
- Terizidon: kontraindiziert bei Epilepsie, Psychose, Depression, schwerer Niereninsuffizienz und Alkoholabusus, weil Alkohol die Krampfschwelle zusätzlich senkt.
- Protionamid: additiv hepatotoxisch mit Isoniazid und Pyrazinamid, Leberwerte kontrollieren; in der Schwangerschaft meiden (teratogen im Tierversuch).
Rifampicin induziert CYP3A4 so stark, dass die Bedaquilin-Exposition subtherapeutisch wird: Therapieversagen und Resistenz drohen. Die Induktion klingt nach Absetzen erst über etwa zwei Wochen ab.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Vertreter teilen Indikation und Kombinationsprinzip, unterscheiden sich aber in Target, Aktivierung und Leit-UAW.
| Wirkstoff | Target | Aktivierung | Leit-UAW |
|---|---|---|---|
| Bedaquilin | ATP-Synthase (c-Untereinheit) | keine | QT, Leber |
| Pretomanid | Mykolsäuren, NO-Freisetzung | Ddn (F420) | Leber |
| Delamanid | Mykolsäuren | Ddn (F420) | QT |
| Clofazimin | Redoxzyklus, Membran | keine | Hautverfärbung, QT |
| Terizidon | Peptidoglykan | Spaltung zu Cycloserin | Psychose, Krämpfe |
| Protionamid | InhA | EthA | GI, Leber, Hypothyreose |
Teste dich
Aussage 1
Eine katG-Mutation führt zu Kreuzresistenz zwischen Isoniazid und Protionamid.
KatG aktiviert nur Isoniazid, Protionamid wird durch EthA aktiviert. Kreuzresistenz entsteht bei einer Mutation im fabG1-inhA-Promotor, weil InhA das gemeinsame Target ist.
Lückentext
Zuordnen
Wer bin ich?
Aussage 5
Clofazimin verursacht eine rotbraune Hautverfärbung, weil sich der lipophile Farbstoff im Gewebe einlagert.
Clofazimin ist ein lipophiles Riminophenazin, das in Haut, Fettgewebe und Makrophagen gespeichert wird und auch Körperflüssigkeiten färbt.
Aussage 6
Pretomanid und Delamanid sind Prodrugs, die von der mykobakteriellen F420-abhängigen Nitroreduktase Ddn aktiviert werden.
Beide Nitroimidazole werden erst im Bakterium reduktiv aktiviert und hemmen dann die Mykolsäuresynthese, Pretomanid setzt zusätzlich NO frei.
Aussage 7
Bedaquilin soll nüchtern eingenommen werden, weil Nahrung die Resorption senkt.
Bedaquilin wird mit einer Mahlzeit eingenommen, weil Nahrung die Resorption des lipophilen Wirkstoffs deutlich steigert.
Warum?
Aussage 9
Terizidon wird renal eliminiert, daher wird die Dosis an die Nierenfunktion angepasst.
Terizidon bzw. Cycloserin wird über die Niere ausgeschieden, eine schwere Niereninsuffizienz ist sogar eine Kontraindikation.
Aussage 10
Bedaquilin hemmt wie die Fluorchinolone die bakterielle DNA-Gyrase.
Bedaquilin ist ein Diarylchinolin und hemmt die c-Untereinheit der mykobakteriellen ATP-Synthase. Mit den Fluorchinolonen ist es mechanistisch nicht verwandt.
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