COVID-19
COVID-19 verläuft in einer viralen und einer inflammatorischen Phase, und danach richtet sich die Pharmakotherapie. Früh wirken bei hohem Risiko Nirmatrelvir/Ritonavir oder Remdesivir. Ab Sauerstoffbedarf folgen Dexamethason, gegebenenfalls Tocilizumab, und in jeder Phase eine angepasste Thromboseprophylaxe.
Dein roter Faden
- Erreger und Einteilung: SARS-CoV-2 ist ein behülltes (+)-RNA-Betacoronavirus. Der Schweregrad wird nach dem Sauerstoffbedarf eingeteilt, das Risiko ist bei starker Immunsuppression am höchsten.
- Phasenmodell: In der viralen Phase dominiert die Virusvermehrung, in der inflammatorischen Phase eine fehlgesteuerte Immunantwort mit IL-6 und Thromboinflammation.
- Angriffspunkte: Nirmatrelvir hemmt die Hauptprotease, Remdesivir die RdRp. Dexamethason und Tocilizumab dämpfen die Entzündung, NMH die Gerinnung.
- Ambulante Therapie: Bei hohem Risiko früh Nirmatrelvir/Ritonavir oral (bis fünf Tage nach Symptombeginn) oder Remdesivir i.v. (bis sieben Tage). Keine Glucocorticoide, keine routinemäßige Thromboseprophylaxe, keine Antibiotika.
- Interaktionen: Ritonavir hemmt CYP3A4 und P-gp stark. Statine, Tacrolimus, DOAK und Amiodaron werden kritisch, CYP3A4-Induktoren sind kontraindiziert.
- Stationäre Therapie: Ab Sauerstoffbedarf Dexamethason, bei rascher Progression mit systemischer Inflammation zusätzlich Tocilizumab. Dazu NMH-Prophylaxe, auf der Intensivstation ohne Indikation keine therapeutische Antikoagulation.
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Überblick
COVID-19 ist die Infektionskrankheit durch SARS-CoV-2, ein behülltes Betacoronavirus mit einzelsträngiger RNA positiver Polarität. Das Spektrum reicht vom Infekt der oberen Atemwege bis zur Pneumonie mit ARDS und Thromboembolien. Bei breiter Immunität in der Bevölkerung verläuft die Erkrankung heute meist mild.
- Risikogruppen: hohes Risiko bei starker Immunsuppression (Organtransplantation, Anti-CD20-Antikörper, CAR-T-Zellen), moderates Risiko ab etwa 65 Jahren und bei Komorbiditäten. Liegt der letzte Antigenkontakt über zwölf Monate zurück, steigt das Risiko.
- Symptome: Fieber, Husten, Halsschmerzen, Abgeschlagenheit, Geruchs- und Geschmacksstörung.
- Nachweis: PCR als Referenz. Der Antigen-Schnelltest ist weniger sensitiv, ein negatives Ergebnis schließt die Infektion nicht aus.
- Schweregrad: nach Sauerstoffbedarf (WHO-Skala): ohne Sauerstoff, Low-Flow, High-Flow oder nichtinvasive Beatmung (NIV), invasive Beatmung. Er bestimmt die Therapiestufe.
Beschwerden, die länger als zwölf Wochen nach der Infektion bestehen oder neu auftreten, etwa Fatigue, Belastungsintoleranz und kognitive Störungen. Eine kausale Pharmakotherapie gibt es nicht.
Pathophysiologie und Angriffspunkte
Die Pathogenese verläuft in zwei Phasen, nach denen sich die Therapie richtet. In der viralen Phase (etwa die erste Woche nach Symptombeginn) dominiert die Virusvermehrung. In der inflammatorischen Phase dominiert die fehlgesteuerte Immunantwort, während die Viruslast schon sinkt.
- Zelleintritt: Das Spike-Protein bindet an ACE2 (Atemwegsepithel, Typ-II-Pneumozyten, Endothel). Die Wirtsprotease TMPRSS2 spaltet Spike und ermöglicht so die Membranfusion.
- Translation: Die Virus-RNA wird direkt zu den Polyproteinen pp1a/pp1ab translatiert. Die Hauptprotease (Mpro, 3CLpro) und die Papain-like-Protease zerschneiden sie in funktionsfähige Nichtstrukturproteine.
- Replikation: Die RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) kopiert das Genom. Neue Virionen werden zusammengesetzt und freigesetzt.
- Hyperinflammation: Ab der zweiten Woche treiben Zytokine wie IL-6 den Lungenschaden. Der Endothelschaden aktiviert Gerinnung und Komplement (Thromboinflammation): Mikrothromben verschlechtern den Gasaustausch, venöse Thromboembolien sind häufig.
Daraus folgt die Logik der Therapie. Die allgemeinen Prinzipien stehen unter Grundlagen der antiviralen Therapie.
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| Hauptprotease (Mpro) | Nirmatrelvir mit Ritonavir-Boosterung (HIV-Protease-Inhibitoren) | Polyprotein-Spaltung ↓, Replikation ↓ |
| RNA-abhängige RNA-Polymerase | Remdesivir (Nukleotidanalogon) | Kettenabbruch der Virus-RNA |
| Glucocorticoidrezeptor | Glucocorticoide (Dexamethason) | Zytokinbildung ↓ |
| IL-6-Rezeptor | Interleukin-Inhibitoren (Tocilizumab) | IL-6-Signal ↓ |
| Faktor Xa (über Antithrombin) | Heparine (NMH) | Thrombosen ↓ |
Früh antiviral, spät antiinflammatorisch: Virostatika wirken nur in der viralen Phase. Glucocorticoide nützen erst, wenn der Sauerstoffbedarf die inflammatorische Phase anzeigt.
Therapie
Die Therapie folgt dem Phasenmodell. Früh soll sie bei hohem Risiko einen schweren Verlauf antiviral verhindern, später bei Sauerstoffbedarf die Hyperinflammation dämpfen. In jeder Phase gilt es, Thromboembolien vorzubeugen.
Frühphase: antiviral
Die deutsche Leitlinie empfiehlt eine antivirale Frühtherapie bei hohem Risiko. Zwischen den beiden Optionen entscheiden Interaktionen, Kontraindikationen und Verfügbarkeit.
- Prinzip: Hauptprotease-Inhibition. Das Peptidomimetikum Nirmatrelvir bindet mit seiner Nitrilgruppe reversibel kovalent an das katalytische Cystein. Mpro schneidet hinter Glutamin, eine Spezifität ohne humanes Gegenstück, daher wirkt Nirmatrelvir selektiv.
- Ritonavir: dient nur als Booster über CYP3A4-Hemmung.
- Anwendung: oral, innerhalb von fünf Tagen nach Symptombeginn, Dosis an die Nierenfunktion anpassen
- UAW: Dysgeusie, Diarrhö
- Prinzip: Phosphoramidat-Prodrug eines Adenosin-Analogons, intrazellulär zum Triphosphat aktiviert. Die RdRp baut es ein, wenige Nukleotide später bricht die Synthese ab (verzögerter Kettenabbruch).
- Anwendung: nur i.v. (hoher First-Pass), innerhalb von sieben Tagen. Stationär bei Low-Flow-Sauerstoff zusätzlich erwägbar
- Vorteil: kaum Interaktionen
- UAW: Transaminasenanstieg, Infusionsreaktionen, Bradykardie
Ritonavir hemmt CYP3A4 und P-Glykoprotein stark. Deshalb gehört vor jede Abgabe ein Interaktionscheck. Kritisch sind Substrate mit enger therapeutischer Breite:
- Statine: Simvastatin, Lovastatin → Rhabdomyolyse, während der Therapie pausieren.
- Immunsuppressiva: Tacrolimus, Ciclosporin, Everolimus → toxische Spiegel.
- Antithrombotika: Rivaroxaban, Apixaban, Ticagrelor → Blutungen.
- Weitere: Amiodaron (Arrhythmien), orales Midazolam (Atemdepression).
Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut senken die Nirmatrelvir-Spiegel bis zum Wirkverlust. Die Induktion hält nach dem Absetzen noch Wochen an, daher ist die Kombination kontraindiziert.
Molnupiravir (Prodrug von N⁴-Hydroxycytidin, letale Mutagenese der Virus-RNA) ist in der EU nicht zugelassen. Neutralisierende monoklonale Antikörper gegen Spike sind bei Omikron unwirksam. Bei persistierender Infektion unter starker Immunsuppression kombiniert man ein Virostatikum mit Immunglobulinen (IVIG).
Ein 58-jähriger Nierentransplantierter mit Tacrolimus, Mycophenolatmofetil und Simvastatin legt am zweiten Symptomtag ein Rezept über Nirmatrelvir/Ritonavir vor. Er braucht keinen Sauerstoff.
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- Tacrolimus ist ein CYP3A4-Substrat mit enger therapeutischer Breite. Unter Ritonavir steigen die Spiegel stark an, es drohen Nephrotoxizität am Transplantat und Neurotoxizität. Simvastatin müsste zusätzlich wegen der Rhabdomyolysegefahr pausiert werden.
- Remdesivir i.v. ist bei hohem Risiko ebenso empfohlen, solange der Symptombeginn höchstens sieben Tage zurückliegt. Es hat kaum Interaktionen, die Immunsuppression kann unverändert weiterlaufen.
Spätphase: antiinflammatorisch
Mit dem Sauerstoffbedarf rückt die Immunmodulation in den Vordergrund. Die Stufen richten sich nach der Atemunterstützung:
| Schweregrad | Therapie | warum |
|---|---|---|
| ohne Sauerstoffbedarf | keine systemischen Glucocorticoide | kein Nutzen, eher höhere Sterblichkeit |
| Low-Flow-Sauerstoff | Dexamethason, Remdesivir erwägbar | Sterblichkeit ↓ |
| rasch steigender Sauerstoffbedarf, CRP deutlich ↑ | zusätzlich Tocilizumab | IL-6-Blockade nur mit Dexamethason, nicht bei bakterieller oder Pilzinfektion |
| High-Flow, NIV, Beatmung | Dexamethason | größter absoluter Überlebensvorteil |
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Der Sauerstoffbedarf zeigt an, dass die inflammatorische Phase begonnen hat. Der Lungenschaden entsteht dann vor allem durch die überschießende Immunantwort, und genau die dämpft Dexamethason. In der viralen Phase behindert die Immunsuppression dagegen die Viruskontrolle. Ohne Sauerstoffbedarf fand sich deshalb kein Nutzen, eher eine höhere Sterblichkeit.
Den JAK-Inhibitor Baricitinib empfiehlt die deutsche Leitlinie nach Rücknahme des Zulassungsantrags nicht, auch nicht off label. Ebenfalls ohne Nutzen sind inhalative Glucocorticoide, Antibiotika ohne nachgewiesene bakterielle Superinfektion (resistenzfördernd), Azithromycin, Ivermectin, Fluvoxamin, Vitamin D und Colchicin.
Antikoagulation
Die Antikoagulation richtet sich nach dem Behandlungsort und dem Schweregrad:
- Ambulant: keine routinemäßige Prophylaxe, weil Studien keinen Nutzen zeigten. NMH nur bei hohem Risiko und Teilimmobilität.
- Stationär: NMH als Standardprophylaxe, alternativ Fondaparinux. Bei moderater Erkrankung mit erhöhten D-Dimeren und geringem Blutungsrisiko ist eine intensivierte Antikoagulation erwägbar.
- Intensivstation: keine therapeutische Antikoagulation ohne spezifische Indikation, weil sie mehr Blutungen ohne Überlebensvorteil bringt.
- Nach Entlassung: bei hohem Thromboserisiko ein prophylaktisch dosiertes DOAK erwägbar.
Die wirksamste Prävention bleibt die Impfung. Das mRNA-Prinzip steht unter Grundlagen der Impfung.
Teste dich
Aussage 1
Nirmatrelvir hemmt die RNA-abhängige RNA-Polymerase von SARS-CoV-2.
Nirmatrelvir hemmt die Hauptprotease (Mpro). Die RNA-abhängige RNA-Polymerase ist das Target von Remdesivir.
Aussage 2
Remdesivir wird intravenös gegeben, weil es oral wegen eines hohen First-Pass-Effekts kaum verfügbar ist.
Remdesivir ist nur zur intravenösen Gabe geeignet. Die Gabe ist innerhalb von sieben Tagen nach Symptombeginn bei hohem Risiko empfohlen.
Aussage 3
Ohne Sauerstoffbedarf sollen keine systemischen Glucocorticoide gegeben werden.
In der viralen Phase behindert die Immunsuppression die Viruskontrolle. Ohne Sauerstoffbedarf zeigte sich kein Nutzen, eher eine höhere Sterblichkeit.
Aussage 4
Johanniskraut erhöht die Plasmaspiegel von Nirmatrelvir.
Johanniskraut induziert CYP3A4 und senkt die Nirmatrelvir-Spiegel bis zum Wirkverlust. Weil die Induktion noch Wochen anhält, ist die Kombination kontraindiziert.
Aussage 5
Ambulant behandelte COVID-19-Patienten erhalten routinemäßig eine Thromboseprophylaxe mit NMH.
Ambulant gibt es keine routinemäßige Prophylaxe, weil Studien keinen Nutzen zeigten. NMH kommen nur bei hohem Risiko und Teilimmobilität infrage.
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