Tuberkulose
Tuberkulose als Infektion mit langsam wachsenden, intrazellulär persistierenden Mykobakterien: Erregerpopulationen und Spontanresistenz begründen die Kombinationstherapie. Kern sind das sechsmonatige Standardregime, die Behandlung der latenten Infektion und die Einordnung der resistenten Formen.
Dein roter Faden
- Erreger: Mykobakterien wachsen langsam, haben eine schwer permeable Zellwand und überleben in Makrophagen, im Granulom ruhen sie als latente Infektion.
- Diagnostik: Mikroskopie zeigt die Infektiosität, Kultur ist Goldstandard, PCR erkennt Resistenzmutationen; IGRA weist die Infektion BCG-unabhängig nach, trennt aber nicht latent von aktiv.
- Kombinationsgrund: Große Populationen enthalten spontan resistente Mutanten, doppelt resistente sind praktisch ausgeschlossen; zudem erfassen die Mittel unterschiedliche Populationen.
- Standardregime: zwei Monate Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol, dann vier Monate Isoniazid und Rifampicin, täglich, nüchtern, gleichzeitig, mit Adhärenzsicherung und Leberwertkontrolle.
- Resistenz: MDR-TB ist mindestens gegen Isoniazid und Rifampicin resistent und wird oral mit Bedaquilin, Pretomanid, Linezolid und Moxifloxacin behandelt; Prä-XDR und XDR kommen Fluorchinolon- bzw. Bedaquilin- oder Linezolid-Resistenz hinzu.
- LTBI: bei hohem Reaktivierungsrisiko, etwa vor TNF-α-Antagonisten, nach Ausschluss aktiver TB mit Isoniazid, Rifampicin oder beiden über drei bis neun Monate.
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Überblick
Die Tuberkulose (TB) ist eine chronische, aerogen übertragene Infektion durch Erreger des Mycobacterium-tuberculosis-Komplexes. Therapeutisch entscheidend ist, ob nur eine Infektion oder eine Erkrankung vorliegt.
Immunologischer Infektionsnachweis ohne klinische, radiologische oder mikrobiologische Zeichen einer Erkrankung. Nicht ansteckend, aber mit lebenslangem Reaktivierungsrisiko.
- Aktive TB: meist pulmonal, ansteckend ist die offene Lungen-TB mit Erregern im Sputum; extrapulmonal v. a. Lymphknoten, Pleura, Knochen, Meningen.
- Bedeutung: weltweit eine der häufigsten infektiösen Todesursachen, in Deutschland einige Tausend Fälle pro Jahr, meldepflichtig.
- Erregernachweis: Leitsymptome sind chronischer Husten, Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust. Die Mikroskopie (säurefeste Stäbchen) zeigt die Infektiosität, die Kultur ist Goldstandard, die PCR erkennt in Stunden Erreger und Resistenzmutationen (rpoB → Rifampicin, katG/inhA → Isoniazid).
- Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA): misst die IFN-γ-Freisetzung von T-Zellen auf Antigene, die dem BCG-Impfstamm fehlen, und ist daher anders als der Tuberkulin-Hauttest nach BCG-Impfung nicht falsch positiv. Beide Tests trennen nicht zwischen latenter und aktiver TB.
Pathophysiologie und Angriffspunkte
Drei Erregereigenschaften prägen die Therapie: Mykobakterien teilen sich sehr langsam (Generationszeit rund 20 Stunden), besitzen eine lipidreiche, schwer permeable Zellwand (Mykolsäuren) und überleben in Makrophagen. Daraus folgen die lange Therapiedauer und der Bedarf an zellgängigen Wirkstoffen.
- Infektion: Alveolarmakrophagen nehmen die Erreger auf, diese verhindern die Phagolysosomfusion.
- Granulom: T-Zellen (IFN-γ) und TNF-α kapseln die Herde mit verkäsender Nekrose ein, die Erreger ruhen (LTBI).
- Reaktivierung: Bei nachlassender zellulärer Immunität (HIV, Alter, Glucocorticoide, TNF-α-Antagonisten) zerfällt das Granulom.
- Kaverne: In der sauerstoffreichen Kavernenwand vermehren sich 10⁸ bis 10⁹ Erreger, die TB wird offen.
Jede so große Population enthält spontan resistente Mutanten: Chromosomale Mutationen gegen Isoniazid treten mit etwa 1 : 10⁶, gegen Rifampicin mit etwa 1 : 10⁸ auf. Eine Monotherapie selektiert sie, eine gegen zwei Mittel zugleich resistente Mutante (Produkt der Frequenzen) ist praktisch ausgeschlossen. Das ist der Grund für die Kombinationstherapie.
Zusätzlich liegen die Erreger in Populationen mit unterschiedlichem Stoffwechsel vor, die die einzelnen Mittel unterschiedlich gut erreichen:
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| Extrazelluläre, rasch proliferierende Erreger (Kavernenwand) | Isoniazid (Erstrang-Antituberkulotika) | rasch bakterizid, Infektiosität ↓ |
| Intrazelluläre Erreger in saurem Milieu (Makrophagen, Nekrose) | Pyrazinamid (Erstrang-Antituberkulotika) | nur bei saurem pH aktiv, sterilisierend |
| Semiruhende Erreger mit kurzen Stoffwechselschüben | Rifampicin (Erstrang-Antituberkulotika) | sterilisierend, Rezidivschutz |
| Resistente Mutanten aller Populationen | Ethambutol (Erstrang-Antituberkulotika) | schützt die Partner vor Selektion |
| Rifampicin-resistente Stämme | Zweitrang-Antituberkulotika, Fluorchinolone, Oxazolidinone | Ersatz des Standardregimes |
Erstrangmittel sind hoch wirksam, oral und vergleichsweise gut verträglich. Zweitrangmittel sind weniger wirksam, toxischer oder teurer und bleiben Resistenz und Unverträglichkeit vorbehalten.
Isoniazid senkt die Keimzahl, Rifampicin und Pyrazinamid sterilisieren, Ethambutol schützt die Kombination.
Therapie
Ziel ist die rezidivfreie Heilung ohne Selektion resistenter Mutanten. Vor Beginn wird geklärt, ob der Erreger wahrscheinlich sensibel ist (Vortherapie, Herkunft aus Regionen mit hoher Resistenzrate, resistenter Indexfall) und ob alle Standardmittel über die gesamte Dauer gegeben werden können.
Medikamentensensible TB
Die deutsche Leitlinie empfiehlt eine sechsmonatige Standardtherapie in zwei Phasen:
| Phase | Wirkstoffe | Dauer | Zweck |
|---|---|---|---|
| Initialphase | Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol | 2 Monate | Keimzahl rasch senken, alle Populationen erfassen |
| Kontinuitätsphase | Isoniazid, Rifampicin | 4 Monate | verbliebene semiruhende Erreger eliminieren |
- Einnahme: täglich, nüchtern, alle Mittel gleichzeitig, nicht intermittierend.
- Dosierung: gewichtsadaptiert, Ethambutol und Pyrazinamid zusätzlich an die Nierenfunktion angepasst.
- Ethambutol: bleibt auch bei nachgewiesener Sensibilität Teil der Initialphase.
- Pyridoxin: zu Isoniazid bei Schwangerschaft und Neuropathie-Risiko gegen dessen Neurotoxizität (Vitamine).
- Verlängerung auf 9 Monate: bei ausgedehnter kavernöser TB, positiver Mikroskopie über zwei Monate hinaus oder ohne Pyrazinamid, weil dessen sterilisierende Wirkung fehlt.
- Resistenzbefund: Therapie sofort überprüfen; Unverträglichkeit eines Standardmittels wie eine Monoresistenz behandeln.
Antwort anzeigen
Das Resistogramm liegt erst nach Wochen vor. Bei unerkannter Isoniazid-Resistenz wäre die Dreierkombination praktisch eine Rifampicin-Monotherapie, weil Pyrazinamid nur die kleine saure Population erreicht. Rifampicin-resistente Mutanten würden selektiert, es entstünde eine MDR-TB. Ethambutol schließt diese Lücke.
Adhärenz und Monitoring
Lücken oder das Weglassen einzelner Mittel wirken wie eine Monotherapie und sind die Hauptursache von Rezidiv und erworbener Resistenz.
- Direkt beobachtete Therapie (DOT): Einnahme unter Aufsicht von Fachpersonal (Gesundheitsamt, Klinik, Apotheke), etwa bei Sucht oder belegter Non-Adhärenz. Nach Unterbrechung über zwei Monate wird neu begonnen.
- Kontrollen: Leberwerte (Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid), Visus und Farbsehen (Ethambutol), Harnsäure (Pyrazinamid), Sputumkultur nach zwei Monaten. UAW und Enzyminduktion durch Rifampicin: Erstrang-Antituberkulotika.
Latente Infektion
Behandelt wird die LTBI bei hohem Reaktivierungsrisiko: enge Kontaktpersonen (v. a. Kinder), HIV-Infektion, vor Biologika wie TNF-α-Antagonisten, vor Transplantation. Die Erregerzahl ist so klein, dass praktisch keine resistenten Mutanten vorliegen; nach Ausschluss einer aktiven TB genügen ein oder zwei Mittel.
- Regime: Isoniazid 9 Monate, Rifampicin 4 Monate oder beide 3 Monate; die rifampicinhaltigen Schemata sind kürzer und werden besser durchgehalten.
Eine Patientin mit rheumatoider Arthritis soll Adalimumab erhalten. Der IGRA war positiv, das Röntgenbild unauffällig. Sie bringt ein Rezept über Rifampicin für vier Monate und fragt, warum sie ohne Krankheit Antibiotika nehmen soll.
- Warum wird die latente Infektion vor dem Biologikum behandelt?
- Warum genügt hier ein einziges Mittel?
Lösung anzeigen
- TNF-α hält das Granulom zusammen. Unter TNF-α-Blockade zerfällt es, ruhende Erreger reaktivieren, und es droht eine aktive, oft disseminierte TB.
- Die Erregerzahl ist bei der LTBI so gering, dass praktisch keine spontan resistenten Mutanten vorliegen. Eine Monotherapie selektiert daher keine Resistenz, vorausgesetzt, eine aktive TB ist ausgeschlossen.
Resistente TB
Mit Rifampicin fällt die sterilisierende Schlüsselsubstanz aus, das Standardregime ist dann nicht mehr möglich.
| Form | Definition |
|---|---|
| RR-TB | Rifampicin-Resistenz, behandelt wie MDR-TB |
| MDR-TB | Resistenz gegen mindestens Isoniazid und Rifampicin |
| Prä-XDR-TB | MDR/RR-TB plus Fluorchinolon-Resistenz |
| XDR-TB | Prä-XDR-TB plus Resistenz gegen Bedaquilin oder Linezolid |
- Regime: in Zentren, komplett oral nach WHO-Empfehlung, bevorzugt Bedaquilin, Pretomanid, Linezolid und Moxifloxacin über sechs Monate; sonst längere, nach Resistogramm individualisierte Kombinationen (Zweitrang-Antituberkulotika).
- Amikacin: nur Reserve, weil oto- und nephrotoxisch; eine rrs-Mutation schließt es aus (Aminoglykoside).
Sonderfälle
Koinfektion und Umweltmykobakterien folgen eigenen Regeln:
- TB-HIV-Koinfektion: antiretrovirale Therapie früh während der TB-Therapie beginnen, bei sehr niedrigen CD4-Zellen innerhalb von zwei Wochen. Risiko eines Immunrekonstitutionssyndroms (paradoxe Verschlechterung durch wiederkehrende Immunantwort); Rifampicin erzwingt Anpassungen der HIV-Therapie, ggf. Rifabutin statt Rifampicin.
- Nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM): Umweltmykobakterien außerhalb des M.-tuberculosis-Komplexes (z. B. M.-avium-Komplex), kaum von Mensch zu Mensch übertragen, v. a. bei vorgeschädigter Lunge und Immunsuppression. Therapie makrolidbasiert (Makrolide) mit Ethambutol und Rifampicin über viele Monate.
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Reihenfolge
Aussage 4
Der IGRA unterscheidet zuverlässig zwischen latenter und aktiver Tuberkulose.
Der IGRA weist nur eine Infektion nach. Weder IGRA noch Tuberkulin-Hauttest trennen latente von aktiver TB.
Aussage 5
In der Kontinuitätsphase der Standardtherapie werden Isoniazid und Ethambutol über vier Monate gegeben.
Die Kontinuitätsphase besteht aus Isoniazid und Rifampicin über vier Monate. Ethambutol gehört nur zur Initialphase.
Aussage 6
Eine MDR-TB ist definiert als Resistenz gegen mindestens Isoniazid und Rifampicin.
Das ist die Definition der MDR-TB. Kommt eine Fluorchinolon-Resistenz hinzu, spricht man von Prä-XDR-TB.
Lückentext
Aussage 8
Ein positiver Tuberkulin-Hauttest kann Folge einer BCG-Impfung sein, ein positiver IGRA nicht.
Der IGRA nutzt Antigene, die dem BCG-Impfstamm fehlen, und ist daher nach BCG-Impfung nicht falsch positiv.
Aussage 9
Pyrazinamid wirkt bevorzugt auf Erreger im sauren Milieu von Makrophagen und Nekroseherden.
Pyrazinamid ist nur bei saurem pH aktiv und erfasst so die intrazelluläre Population sterilisierend.
Aussage 10
Nichttuberkulöse Mykobakterien werden mit dem sechsmonatigen TB-Standardregime behandelt.
NTM werden makrolidbasiert mit Ethambutol und Rifampicin über viele Monate behandelt, nicht mit dem Standardregime.
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