5-HT3-Rezeptor-Antagonisten
5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (Setrone) blockieren den ionotropen Serotoninrezeptor an vagalen Afferenzen und in der Area postrema. Kern sind der Mechanismus der serotoninvermittelten Emesis, die Stärke bei akuter und die Schwäche bei verzögerter Emesis, die QT-Verlängerung und die Sonderstellung von Palonosetron.
Dein roter Faden
- Einordnung: Setrone sind selektive 5-HT3-Antagonisten ohne D₂-, H₁- oder M-Blockade und Grundbaustein der Prophylaxe akuter CINV, von PONV und Strahlenemesis; Leitsubstanz ist Ondansetron.
- Mechanismus: Zytostatika und Strahlung setzen Serotonin aus EC-Zellen frei, das 5-HT3-Kationenkanäle an vagalen Afferenzen und in der Area postrema öffnet; Setrone blockieren diese kompetitiv.
- Stärken und Schwächen: hoch wirksam in den ersten 24 Stunden, schwach in der verzögerten, Substanz-P-dominierten Phase und praktisch unwirksam bei Kinetose (H₁, M).
- Kinetik: oral der i.v.-Gabe ebenbürtig, Einmalgabe genügt meist; Abbau über CYP, Tropisetron und Palonosetron v. a. über CYP2D6.
- UAW aus dem Mechanismus: Obstipation durch 5-HT3-Blockade an enterischen Neuronen, Kopfschmerz, dosisabhängige QT-Verlängerung über hERG-Blockade, Serotonin-Syndrom in Kombination.
- KI und WW: Long-QT, QT-verlängernde Komedikation und Elektrolytstörungen, serotonerge Arzneistoffe, Kontraindikation mit Apomorphin.
- Unterschiede: Palonosetron wirkt durch lange Halbwertszeit, allosterische Bindung, Internalisierung und gehemmte NK1-Kopplung auch verzögert und hat kaum QT-Effekt.
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Überblick
5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, nach der gemeinsamen Namensendung Setrone genannt, blockieren kompetitiv den ionotropen Serotoninrezeptor 5-HT3 an vagalen Afferenzen des Darms und in der Area postrema. So unterbrechen sie den Brechreiz, den Serotonin aus geschädigter Darmschleimhaut auslöst.
- Selektivität: keine relevante Blockade von D₂-, H₁- oder Muscarinrezeptoren, daher weder sedierend noch anticholinerg noch extrapyramidal (anders als Dopaminantagonisten und H₁- und M-Antiemetika).
- Hauptindikationen: akute Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV), postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV), Strahlenemesis.
- Stellenwert: Grundbaustein der Prophylaxe bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie, untereinander weitgehend äquieffektiv.
Leitsubstanz ist Ondansetron, der am breitesten eingesetzte Vertreter.
- Prinzip: kompetitive 5-HT3-Blockade peripher (Vagus) und zentral (Area postrema)
- Kinetik: oral gut bioverfügbar, kurze Halbwertszeit, Filmtablette, Schmelztablette und i.v.
- Einsatz: akute CINV, PONV, Strahlenemesis
- Besonderheit: deutlichste dosisabhängige QT-Verlängerung der Klasse, kontraindiziert mit Apomorphin
Vertreter
Alle Setrone ahmen das Pharmakophor des Serotonins nach: ein aromatisches Ringsystem (Carbazol, Indazol, Indol, Isochinolinon), eine Carbonylgruppe und einen basischen Stickstoff in definiertem Abstand. Unterschieden werden sie nach Wirkdauer und Bindungsart: kurz wirksame Setrone der ersten Generation und das lang wirksame Palonosetron.
Wirkmechanismus
Der 5-HT3-Rezeptor ist der einzige ionotrope Serotoninrezeptor: ein pentamerer, ligandengesteuerter Kationenkanal der Cys-Loop-Familie (wie nACh- und GABA_A-Rezeptor). Serotonin öffnet ihn für Na⁺, K⁺ und Ca²⁺ und depolarisiert das Neuron schnell. Die übrigen Subtypen sind G-Protein-gekoppelt (Serotonin).
- Auslöser: Zytostatika (v. a. Cisplatin) und Bestrahlung schädigen die Dünndarmmukosa → massive Serotoninfreisetzung aus enterochromaffinen Zellen (EC-Zellen).
- Peripherer Reiz: 5-HT erregt 5-HT3-Rezeptoren an vagalen Afferenzen → Nucleus tractus solitarius.
- Zentraler Reiz: zusätzlich 5-HT3 in der Area postrema (Chemorezeptor-Triggerzone, außerhalb der Blut-Hirn-Schranke).
- Blockade: Setrone verdrängen Serotonin an beiden Orten → kein Signal an das Brechzentrum (Brechreflex).
Der Serotoninschub ist auf die ersten etwa 24 Stunden begrenzt, in der verzögerten Phase dominiert Substanz P am NK1-Rezeptor. Palonosetron bindet neben der orthosterischen Stelle zusätzlich allosterisch mit positiver Kooperativität und löst eine Internalisierung des Rezeptors aus.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkung beschränkt sich auf serotoninvermittelte Emesis, außerdem verlangsamen Setrone den Darmtransit.
- Akute CINV: hoch wirksam, Basis bei hoch und moderat emetogener Therapie, kombiniert mit NK1-Antagonisten und Dexamethason (Glucocorticoide als Antiemetika); Schemata unter CINV.
- PONV: Prophylaxe und Therapie.
- Strahlenemesis: v. a. bei abdominaler oder Ganzkörperbestrahlung, weil viel Mukosa mit EC-Zellen betroffen ist.
- Verzögerte CINV: schwach (Ausnahme Palonosetron); erneute Gabe oder Wechsel des Setrons hilft bei Versagen meist nicht.
- Gastroenteritis bei Kindern: bei starkem Erbrechen erwägbar, senkt den Bedarf an i.v.-Rehydratation (Diarrhö).
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Kinetose entsteht nicht durch Serotonin aus EC-Zellen, sondern über den Vestibularapparat und die Vestibulariskerne, deren Übertragung histaminerg (H₁) und cholinerg (M) ist. Ein 5-HT3-Antagonist greift in diese Bahn nicht ein. Wirksam sind daher H₁-Antihistaminika und Scopolamin.
Setrone wirken gegen Erbrechen, das vom Darmserotonin ausgeht: akute CINV, Strahlenemesis, PONV. Substanz P (verzögerte Phase) und Vestibularreize erreichen sie kaum.
Pharmakokinetik
Setrone sind oral der i.v.-Gabe ebenbürtig, in der Prophylaxe genügt meist eine Einmalgabe vor der Chemotherapie.
- Elimination: überwiegend hepatisch über CYP, Metaboliten renal.
- Ondansetron: Abbau über CYP3A4, 1A2 und 2D6, daher kaum anfällig für den Ausfall eines Enzyms; ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer sprechen schlechter an (Pharmakogenetik). Bei schwerer Leberinsuffizienz Dosis begrenzen.
- Granisetron: v. a. CYP3A4, transdermales Pflaster über mehrere Tage.
- Tropisetron, Palonosetron: v. a. CYP2D6; bei Langsam-Metabolisierern ist die Halbwertszeit von Tropisetron stark verlängert.
- Arzneiformen: Schmelztablette (Ondansetron, ohne Wasser einnehmbar, Resorption trotzdem im Darm), Palonosetron oral als Fixkombination mit dem NK1-Antagonisten Netupitant.
Unerwünschte Wirkungen
Setrone sind gut verträglich, die meisten UAW folgen aus der 5-HT3-Blockade außerhalb des Brechreflexes.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Kopfschmerz (häufig) | Mechanismus nicht sicher geklärt |
Magen-Darm |
Obstipation (häufig) | 5-HT3 an enterischen Neuronen fördert Peristaltik und Sekretion → Blockade verlangsamt den Transit |
Herz |
QT-Verlängerung, sehr selten Torsade de pointes | dosisabhängige Blockade kardialer hERG-K⁺-Kanäle (I_Kr), v. a. Ondansetron i.v. hochdosiert |
ZNS |
Serotonin-Syndrom (selten) | nur in Kombination mit serotonergen Arzneistoffen (Serotonin-Syndrom) |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen folgen vor allem aus der QT-Verlängerung und der serotonergen Additivität.
- Angeborenes Long-QT-Syndrom: meiden, weil die hERG-Blockade eine ohnehin verminderte Repolarisationsreserve trifft.
- QT-verlängernde Komedikation: additiv mit Klasse-III-Antiarrhythmika, Citalopram, Makroliden, Antipsychotika; Hypokaliämie und Hypomagnesiämie vorher ausgleichen.
- Serotonerge Arzneistoffe: SSRI, SNRI, MAO-Hemmer, Tramadol → Serotonin-Syndrom möglich; Tramadol wirkt zudem schwächer analgetisch.
- CYP3A4-Induktoren: Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin senken die Ondansetron-Spiegel.
- Ileus, schwere Obstipation: Vorsicht, weil der Transit weiter verlangsamt wird.
Ondansetron plus Apomorphin ist kontraindiziert: schwere Hypotonie und Bewusstseinsverlust. Gegen apomorphinbedingte Übelkeit eignet sich Domperidon.
Eine 70-jährige Patientin bringt nach ihrer ersten Chemotherapie ein Rezept über Ondansetron-Schmelztabletten. Dauermedikation: Citalopram und Hydrochlorothiazid.
- Welches Risiko ergibt sich?
- Was sagen Sie zur Anwendung?
Lösung anzeigen
- Ondansetron und Citalopram verlängern beide über hERG-Blockade das QT-Intervall, das Thiazid senkt über Hypokaliämie und Hypomagnesiämie die Repolarisationsreserve zusätzlich. Rücksprache mit der Ärztin: Elektrolyte und EKG kontrollieren, auf die serotonerge Kombination achten.
- Die Schmelztablette zerfällt ohne Wasser auf der Zunge, praktisch bei Übelkeit, wirkt aber nicht schneller, weil sie im Darm resorbiert wird. Auf Obstipation und Kopfschmerz hinweisen.
Unterschiede innerhalb der Klasse
In der akuten Phase sind die Setrone äquieffektiv, die Wahl richtet sich nach Arzneiform, Kinetik und QT-Risiko. Pharmakologisch eigenständig ist Palonosetron.
| Merkmal | Ondansetron | Granisetron | Palonosetron |
|---|---|---|---|
| Halbwertszeit | kurz (einige Stunden) | mittel | lang (etwa 40 h) |
| Bindung | kompetitiv | kompetitiv | zusätzlich allosterisch, Internalisierung |
| Abbau | CYP3A4, 1A2, 2D6 | CYP3A4 | CYP2D6, teils renal |
| QT-Effekt | am deutlichsten | gering | kaum |
| Verzögerte Emesis | schwach | schwach | wirksam |
Palonosetron wirkt auch verzögert, weil drei Effekte zusammenkommen: Die lange Halbwertszeit hält den Rezeptor besetzt, die Internalisierung schaltet ihn über die Plasmapräsenz hinaus ab, und die gehemmte Kopplung an die NK1-Signalisierung dämpft die Substanz-P-getriebene Spätphase. Deshalb ergänzt es sich gut mit Netupitant.
Teste dich
Aussage 1
Die QT-Verlängerung unter Ondansetron beruht auf einer dosisabhängigen Blockade kardialer hERG-Kaliumkanäle.
Richtig. Die Hemmung von I_Kr verzögert die Repolarisation, besonders bei hochdosierter i.v.-Gabe.
Aussage 2
Tropisetron wird vorwiegend über CYP3A4 abgebaut.
Falsch. Tropisetron wird vor allem über CYP2D6 abgebaut, bei Langsam-Metabolisierern ist die Halbwertszeit stark verlängert. Vorwiegend über CYP3A4 läuft Granisetron.
Aussage 3
In der CINV-Prophylaxe sind oral gegebene Setrone der i.v.-Gabe ebenbürtig.
Richtig. Oral ist gleichwertig, und meist genügt eine Einmalgabe vor der Chemotherapie.
Reihenfolge
Aussage 5
Der 5-HT3-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor.
Falsch. 5-HT3 ist der einzige ionotrope Serotoninrezeptor, ein pentamerer, ligandengesteuerter Kationenkanal der Cys-Loop-Familie. Die übrigen Subtypen sind G-Protein-gekoppelt.
Warum?
Aussage 7
Setrone wirken antiemetisch, indem sie D₂-Rezeptoren in der Area postrema blockieren.
Falsch. Setrone blockieren 5-HT3-Rezeptoren an vagalen Afferenzen und in der Area postrema. Eine relevante D₂-Blockade fehlt, deshalb wirken sie nicht extrapyramidal.
Aussage 8
Obstipation ist eine häufige UAW, weil 5-HT3-Rezeptoren an enterischen Neuronen Peristaltik und Sekretion fördern.
Richtig. Die Blockade dieser Rezeptoren verlangsamt den Darmtransit.
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