5-HT4-Rezeptor-Agonisten
5-HT4-Rezeptor-Agonisten verstärken über präsynaptische 5-HT4-Rezeptoren die cholinerge Neurotransmission im Plexus myentericus und beschleunigen so den Kolontransit. Den Kern bilden Prucaloprid als selektives Prokinetikum der Zweitlinie bei chronischer Obstipation und das Lehrstück Cisaprid, an dem sich zeigt, warum Selektivität über die Sicherheit entscheidet.
Dein roter Faden
- Einordnung: 5-HT4-Agonisten sind selektive Prokinetika; einziger Vertreter im Handel ist Prucaloprid, Cisaprid ist der vom Markt genommene Vorgänger.
- Mechanismus: Prucaloprid aktiviert präsynaptische Gs-gekoppelte 5-HT4-Rezeptoren cholinerger Neurone im Plexus myentericus, cAMP steigt und die Acetylcholinfreisetzung nimmt zu.
- Wirkung: ACh an M₃-Rezeptoren verstärkt den peristaltischen Reflex, hochamplitudige propagierte Kontraktionen nehmen zu, der Kolontransit beschleunigt sich.
- Indikation: chronische Obstipation als Zweitlinie nach Versagen oder Unverträglichkeit der Laxanzien, Erfolgskontrolle nach etwa vier Wochen.
- Kinetik: überwiegend unverändert renal, daher Dosisreduktion bei schwerer Niereninsuffizienz und Kontraindikation bei Dialysepflicht.
- UAW und KI: Kopfschmerz, Übelkeit und Diarrhö vor allem am ersten Tag; kontraindiziert bei Ileus, Perforation und schwerer CED, in der Schwangerschaft nicht empfohlen.
- Lehrstück Selektivität: Cisaprid verursachte über hERG-Blockade QT-Verlängerung und Torsade de pointes, Prucaloprid hat keine relevante hERG-Affinität.
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Überblick
5-HT4-Rezeptor-Agonisten stimulieren präsynaptische 5-HT4-Rezeptoren im enterischen Nervensystem, verstärken so die Acetylcholinfreisetzung und beschleunigen den Kolontransit. Sie sind echte Prokinetika: Sie regen die propulsive Motilität an, statt Wasser im Lumen zu binden oder die Schleimhaut zu reizen wie die klassischen Laxanzien.
- Selektiv: Prucaloprid bindet hochselektiv an 5-HT4, ohne relevante Wirkung auf andere Rezeptoren oder den kardialen hERG-Kanal.
- Indikation: chronische Obstipation, wenn Laxanzien nicht ausreichend wirken oder nicht vertragen werden (Zweitlinie).
- Abgrenzung: anders als Metoclopramid kein D₂-Antagonismus, daher keine extrapyramidalen UAW, Wirkschwerpunkt Kolon statt Magen.
- Vorgänger: Cisaprid wurde wegen Torsade-de-pointes-Arrhythmien vom Markt genommen.
Einziger Vertreter im Handel und typischer Wirkstoff der Klasse ist Prucaloprid.
- Prinzip: hochselektiver 5-HT4-Agonist (Dihydrobenzofurancarboxamid) → ACh-Freisetzung ↑ → Kolontransit ↑
- Kinetik: hohe orale Bioverfügbarkeit, \(t_{1/2}\) etwa ein Tag, überwiegend unverändert renal
- Einsatz: chronische Obstipation nach Versagen der Laxanzien, einmal tägliche orale Gabe
- Besonderheit: Kopfschmerz, Übelkeit und Diarrhö vor allem am ersten Behandlungstag
Vertreter
In Deutschland ist mit Prucaloprid nur ein 5-HT4-Agonist im Handel. Der Vorgänger Cisaprid, ein substituiertes Benzamid wie Metoclopramid, ist aus Sicherheitsgründen nicht mehr verfügbar. Eine 5-HT4-agonistische Komponente besitzt auch Metoclopramid, das aber als D₂-Antagonist bei den Dopaminantagonisten und Prokinetika eingeordnet wird.
Wirkmechanismus
Physiologisch setzen enterochromaffine Zellen bei Dehnung der Darmwand Serotonin frei, das den peristaltischen Reflex anstößt (Grundlagen: Serotonin, Gastrointestinaltrakt). Prucaloprid greift an einer Stelle dieses Reflexbogens an: am 5-HT4-Rezeptor auf den Nervenendigungen cholinerger Neurone des Plexus myentericus.
- Bindung: Prucaloprid aktiviert präsynaptische, Gs-gekoppelte 5-HT4-Rezeptoren.
- Signal: Adenylatcyclase → cAMP ↑ → Proteinkinase A → Ca²⁺-Einstrom in die Nervenendigung ↑
- Transmitter: neuronal ausgelöste Acetylcholinfreisetzung verstärkt (fazilitierend, nicht selbst auslösend)
- Effektor: ACh an M₃-Rezeptoren der glatten Muskulatur → Kontraktion, peristaltischer Reflex verstärkt
- Motilität: mehr hochamplitudige propagierte Kontraktionen → Massenbewegung, Stuhldrang, schnellerer Kolontransit
Kräftige, über lange Kolonstrecken fortgeleitete Kontraktionswellen mit hoher Druckamplitude, die den Inhalt Richtung Rektum befördern. Sie sind das motorische Korrelat der Massenbewegung und bei Slow-Transit-Obstipation vermindert.
Für die Sicherheit entscheidend ist die Selektivität. Prucaloprid hat eine hohe Affinität zu 5-HT4 und eine um Größenordnungen geringere zu anderen Rezeptoren und zum hERG-K⁺-Kanal. Das Benzamid Cisaprid blockierte hERG dagegen schon in therapeutischen Konzentrationen.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkung ist prokinetisch mit Schwerpunkt im Kolon.
- Kolontransit ↑: mehr spontane Stuhlgänge, weniger Pressen, weil hochamplitudige propagierte Kontraktionen zunehmen.
- Chronische Obstipation: bei Erwachsenen, wenn Laxanzien keine ausreichende Linderung bringen; nach der deutschen Leitlinie mit starker Empfehlung als Zweitlinie nach Versagen oder Unverträglichkeit von osmotischen und stimulierenden Laxanzien (Obstipation).
- Reizdarmsyndrom mit Obstipation: versuchsweise Zweitlinie mit abgeschwächter Empfehlung, weil gezielte Studien fehlen (Reizdarmsyndrom).
- Opioidinduzierte Obstipation: kein Standard, off-label; hier sind PAMORA vorgesehen.
- Erfolgskontrolle: nach etwa vier Wochen; bleibt der Effekt aus, die Therapie überdenken.
Pharmakokinetik
Prucaloprid ist kinetisch unkompliziert, weil es kaum metabolisiert wird.
- Resorption: rasch, hohe Bioverfügbarkeit, unabhängig von Mahlzeiten.
- Verteilung: geringe Plasmaproteinbindung, großes Verteilungsvolumen.
- Elimination: überwiegend unverändert renal, zum Teil tubulär sezerniert; CYP3A4 nur untergeordnet; lange Halbwertszeit → einmal tägliche Gabe.
- Niereninsuffizienz: bei schwerer Einschränkung (eGFR < 30 ml/min) Dosis reduzieren, bei Dialysepflicht kontraindiziert.
- Leber: bei schwerer Leberinsuffizienz niedriger beginnen.
Unerwünschte Wirkungen
Die typischen UAW folgen aus der gesteigerten Motilität und treten vor allem am ersten Behandlungstag auf.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Kopfschmerz (sehr häufig) | serotonerger Effekt, Mechanismus nicht sicher geklärt; klingt meist rasch ab |
Magen-Darm |
Übelkeit, Bauchschmerz, Krämpfe | cholinerge Motilitätssteigerung, auch im oberen GI-Trakt |
Magen-Darm |
Diarrhö | überschießender prokinetischer Effekt, besonders zu Beginn |
Herz |
Palpitationen (gelegentlich) | 5-HT4-Rezeptoren im Vorhof: Gs → cAMP ↑ → positiv chronotrop |
Die frühen Beschwerden lassen meist innerhalb weniger Tage nach. Wer das weiß, bricht nicht vorschnell ab.
Antwort anzeigen
Cisaprid blockierte den hERG-Kanal, der den repolarisierenden Kaliumstrom I_Kr trägt; die Repolarisation verzögert sich, das QT-Intervall verlängert sich, und es drohen Torsade-de-pointes-Arrhythmien (QT-Verlängerung). Verschärft wurde das, weil Cisaprid über CYP3A4 abgebaut wird und Makrolide oder Azole seine Spiegel stark erhöhten. Prucaloprid hat in therapeutischen Konzentrationen keine relevante hERG-Affinität und wird kaum über CYP3A4 eliminiert. Das Risiko war also ein Off-Target-Effekt, kein Klasseneffekt des 5-HT4-Agonismus.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen folgen aus der Prokinetik und der renalen Elimination.
- Mechanischer Ileus, Obstruktion, Perforation: Motilitätssteigerung gegen ein Hindernis.
- Schwere entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, toxisches Megakolon): vulnerable Darmwand.
- Dialysepflicht: nicht untersucht, Elimination überwiegend renal.
- Schwangerschaft: nicht empfohlen, unzureichende Daten; Frauen im gebärfähigen Alter sollen zuverlässig verhüten.
- Vorsicht: Herzrhythmusstörungen oder ischämische Herzkrankheit in der Anamnese.
Bei Verdacht auf mechanischen Ileus oder Stenose kein Prokinetikum: Die verstärkte Peristaltik gegen ein Hindernis kann eine Perforation auslösen.
Wechselwirkungen sind selten relevant:
- Anticholinergika (Parasympatholytika): schwächen die Wirkung ab, weil die Endstrecke ACh an M₃-Rezeptoren ist.
- Orale Kontrazeptiva: schwere Diarrhö kann ihre Resorption mindern.
- P-gp- und CYP3A4-Hemmer (Ketoconazol): Spiegel mäßig ↑, klinisch meist ohne Bedeutung.
Eine junge Frau legt ein Rezept über Prucaloprid vor. Macrogol und Bisacodyl haben nicht geholfen. Sie nimmt eine kombinierte orale Kontrazeption und fragt, worauf sie achten soll.
- Mit welchen Beschwerden muss sie zu Beginn rechnen?
- Was gilt für die Verhütung?
Lösung anzeigen
- Kopfschmerz, Übelkeit, Bauchschmerz und Diarrhö treten vor allem am ersten Tag auf und sind Folge der Prokinetik. Sie klingen meist rasch ab, daher nicht vorschnell absetzen; über den Erfolg entscheidet man nach etwa vier Wochen.
- Schwere Diarrhö kann die Resorption der Pille mindern, dann ist zusätzlich eine Barrieremethode nötig, wie in der Packungsbeilage der Pille beschrieben. Zuverlässige Verhütung ist ohnehin geboten, weil Prucaloprid in der Schwangerschaft nicht empfohlen wird.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Prucaloprid, Cisaprid und Metoclopramid wirken alle 5-HT4-agonistisch, unterscheiden sich aber in Selektivität, Wirkort und Sicherheitsprofil. Prucaloprid ist strukturell vom Benzamid-Grundgerüst abgerückt.
| Merkmal | Prucaloprid | Cisaprid | Metoclopramid |
|---|---|---|---|
| Struktur | Dihydrobenzofurancarboxamid | substituiertes Benzamid | substituiertes Benzamid |
| Mechanismus | selektiver 5-HT4-Agonist | 5-HT4-Agonist, hERG-Blocker | v. a. D₂-Antagonist, zusätzlich 5-HT4-Agonist |
| Wirkort | v. a. Kolon | gesamter GI-Trakt | oberer GI-Trakt, Area postrema |
| Leit-UAW | Kopfschmerz, Diarrhö | Torsade de pointes | extrapyramidale Störungen |
| Status | im Handel | vom Markt | im Handel (Antiemetikum) |
Gleiches Target, anderes Off-Target: Nicht der 5-HT4-Agonismus machte Cisaprid gefährlich, sondern die hERG-Blockade.
Teste dich
Aussage 1
Prucaloprid wirkt wie Metoclopramid zusätzlich als D₂-Antagonist und kann extrapyramidale Störungen auslösen.
Prucaloprid ist selektiv für 5-HT4 und hat keinen D₂-Antagonismus. Extrapyramidale Störungen sind typisch für Metoclopramid.
Lückentext
Aussage 3
Prucaloprid ist bei chronischer Obstipation Mittel der ersten Wahl, noch vor osmotischen Laxanzien.
Prucaloprid ist Zweitlinie, eingesetzt nach Versagen oder Unverträglichkeit von osmotischen und stimulierenden Laxanzien.
Reihenfolge
Aussage 5
Cisaprid verursachte Torsade-de-pointes-Arrhythmien, weil es den hERG-Kaliumkanal blockiert.
Die hERG-Blockade verzögert die Repolarisation und verlängert das QT-Intervall; ein Off-Target-Effekt, den Prucaloprid nicht teilt.
Aussage 6
Der 5-HT4-Rezeptor ist Gi-gekoppelt; Prucaloprid senkt daher cAMP in den enterischen Neuronen.
Der 5-HT4-Rezeptor ist Gs-gekoppelt. Prucaloprid erhöht cAMP und verstärkt dadurch die Acetylcholinfreisetzung.
Warum?
Aussage 8
Prucaloprid wird überwiegend unverändert renal eliminiert.
CYP3A4 spielt nur eine untergeordnete Rolle; daher Dosisreduktion bei schwerer Niereninsuffizienz und Kontraindikation bei Dialysepflicht.
Aussage 9
Kopfschmerz, Übelkeit und Diarrhö treten unter Prucaloprid vor allem zu Therapiebeginn auf.
Die UAW zeigen sich vor allem am ersten Behandlungstag und lassen meist innerhalb weniger Tage nach.
Prüferin fragt
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