Aminosalicylate
Aminosalicylate bringen 5-Aminosalicylsäure (Mesalazin) lokal an die entzündete Kolonschleimhaut und sind die Basistherapeutika der leichten bis mittelschweren Colitis ulcerosa. Kern sind die Galenik, die den Wirkstoff erst im Kolon freisetzt, und die Zuordnung der UAW zum jeweiligen Molekülteil.
Dein roter Faden
- Einordnung: Aminosalicylate sind die Basistherapeutika der leichten bis mittelschweren Colitis ulcerosa, Wirkform ist immer 5-ASA (Mesalazin).
- Lokale Wirkung: 5-ASA wirkt topisch im Kolonepithel über PPAR-γ-Aktivierung, NF-κB-Hemmung, Radikalfang und COX/LOX-Hemmung, ohne systemische Immunsuppression; der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt.
- Galenik als Wirkprinzip: Ungeschütztes Mesalazin wird proximal resorbiert, deshalb pH- oder zeitabhängige Überzüge, MMX, rektale Formen oder Azo-Prodrugs, die Kolonbakterien spalten.
- Indikationen: Induktion und Erhaltung bei Colitis ulcerosa, oral plus rektal am wirksamsten; bei Morbus Crohn keine Empfehlung; Sulfasalazin auch bei rheumatoider Arthritis.
- UAW nach Molekülteil: Sulfapyridin verursacht die meisten Sulfasalazin-UAW (Übelkeit, Blutbild, Folsäuremangel, Oligospermie), Mesalazin selten interstitielle Nephritis, paradoxe Exazerbation und Pankreatitis.
- KI und WW: Salicylat- bzw. Sulfonamid-Allergie, schwere Nieren- und Leberinsuffizienz; TPMT-Hemmung verstärkt die Myelotoxizität der Thiopurine, Nierenfunktion regelmäßig kontrollieren.
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Überblick
Aminosalicylate setzen 5-Aminosalicylsäure (5-ASA, Mesalazin) frei, die lokal an der entzündeten Darmschleimhaut antiinflammatorisch wirkt. Sie sind die Basistherapeutika der leichten bis mittelschweren Colitis ulcerosa. Da die Wirkung von der Konzentration in der Mukosa abhängt und nicht vom Plasmaspiegel, entscheidet die Arzneiform darüber, ob der Wirkstoff ankommt.
- Wirkprinzip: immer 5-ASA, entweder galenisch geschützt oder chemisch als Azo-Prodrug gebunden.
- Abgrenzung: keine systemische Immunsuppression, kein erhöhtes Infektionsrisiko, daher für die Langzeit-Erhaltungstherapie geeignet.
- Hauptindikation: Induktion und Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa; Sulfasalazin zusätzlich bei rheumatoider Arthritis.
- Grenze: bei Morbus Crohn nur geringe Wirksamkeit.
Leitsubstanz ist Mesalazin, die eigentliche Wirkform aller Vertreter.
- Prinzip: 5-ASA, lokal antiinflammatorisch im Kolonepithel (PPAR-γ ↑, NF-κB ↓, Radikalfänger)
- Kinetik: ungeschützt rasch im proximalen Dünndarm resorbiert, zu N-Acetyl-5-ASA acetyliert, renal eliminiert
- Einsatz: Colitis ulcerosa, oral als Retardform und rektal als Suppositorium, Klysma oder Schaum
- Besonderheit: Nierenfunktion kontrollieren (interstitielle Nephritis)
Vertreter
Alle Vertreter liefern dieselbe Wirkform, 5-ASA. Sie unterscheiden sich darin, wie der Wirkstoff vor der Resorption im Dünndarm geschützt wird: galenisch (Mesalazin) oder chemisch über eine Azobindung, die erst Kolonbakterien spalten.
5-ASA ist über eine Azobindung (N=N) an einen Träger gekoppelt. Das Molekül wird im Dünndarm kaum resorbiert und erst im Kolon durch bakterielle Azoreduktasen gespalten.
Wirkmechanismus
5-ASA wirkt topisch von luminal: Entscheidend ist die Konzentration im Kolonepithel, systemisch resorbiertes Mesalazin trägt kaum bei. Der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt, vermutlich greifen mehrere Effekte ineinander.
- PPAR-γ-Aktivierung: 5-ASA bindet an den im Kolonepithel stark exprimierten nukleären Rezeptor PPAR-γ, der die Transkription proinflammatorischer Gene dämpft.
- NF-κB-Hemmung: weniger IL-1, TNF-α und Adhäsionsmoleküle, dadurch geringere Leukozyteneinwanderung in die Mukosa.
- Radikalfänger: das Aminophenol-Gerüst fängt reaktive Sauerstoffspezies aktivierter Neutrophiler ab.
- COX- und LOX-Hemmung: lokale Bildung von Prostaglandinen und Leukotrienen (LTB₄) ↓.
Strukturell ist Mesalazin eine Salicylsäure mit Aminogruppe in 5-Position, aber ohne Acetylgruppe. Anders als ASS acetyliert es die COX nicht und wirkt bei den niedrigen Plasmaspiegeln weder systemisch analgetisch noch thrombozytenhemmend.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkung bleibt auf die Schleimhaut begrenzt: Entzündung und Läsionen bilden sich zurück, ohne dass das Immunsystem systemisch supprimiert wird.
- Colitis ulcerosa: Induktion und Remissionserhaltung bei leichter bis mittelschwerer Aktivität; oral plus rektal wirkt besser als jede Form allein. Stellenwert in der Stufentherapie: CED.
- Morbus Crohn: heterogene Studien, geringe Wirksamkeit; die deutsche Leitlinie spricht auch für den milden Schub keine Empfehlung aus.
- Chemoprävention: Langzeittherapie ist mit einem geringeren Risiko kolitisassoziierter Karzinome verbunden, ein zusätzliches Argument für die Dauertherapie.
- Rheumatoide Arthritis: nur Sulfasalazin, dessen systemische Wirkung nicht auf 5-ASA beruht (csDMARD, rheumatoide Arthritis).
- Reizdarmsyndrom: nicht empfohlen (Reizdarmsyndrom), weil der Nutzen unbelegt ist und Langzeitrisiken bestehen.
Pharmakokinetik
Ungeschütztes Mesalazin wird im proximalen Dünndarm fast vollständig resorbiert und käme im Kolon kaum an. Jede Arzneiform löst dieses Problem auf ihre Weise.
| Prinzip | Freisetzung | Wirkort |
|---|---|---|
| pH-abhängiger Überzug (Methacrylat-Copolymer) | löst sich ab pH 6 bzw. pH 7 | terminales Ileum, Kolon |
| zeitabhängig (Ethylcellulose-Mikrogranulat) | kontinuierlich, pH-unabhängig | Duodenum bis Kolon |
| Multi-Matrix-System (MMX) | pH-7-Überzug, darunter hydrophile und lipophile Matrix, die zum Gel quillt und langsam abgibt | gesamtes Kolon, einmal täglich |
| Azo-Prodrug | bakterielle Azoreduktasen | Kolon |
| Suppositorium | lokal | Rektum (Proktitis) |
| Rektalschaum, Klysma | lokal | bis Sigma bzw. linke Flexur |
- Sulfapyridin: nach der Spaltung resorbiert und über NAT2 acetyliert; Langsam-Acetylierer haben höhere Spiegel und mehr UAW (Pharmakogenetik).
- Anwendung: Retardformen nicht zerkauen oder mörsern, weil der Überzug sonst seine Funktion verliert.
Unerwünschte Wirkungen
Entscheidend ist, welcher Molekülteil die UAW auslöst: Die meisten Sulfasalazin-UAW gehen auf Sulfapyridin zurück. Mesalazin selbst ist gut verträglich und verursacht nur seltene, meist idiosynkratische Reaktionen.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Übelkeit, Kopfschmerz, Exanthem (häufig unter Sulfasalazin) | Sulfapyridin, spiegelabhängig, bei Langsam-Acetylierern verstärkt |
Blut |
Agranulozytose, Hämolyse bei G6PD-Mangel | Sulfonamid: idiosynkratisch bzw. oxidativer Stress am Erythrozyten |
Blut · Sexualität |
Folsäuremangel, reversible Oligospermie | Sulfasalazin hemmt die Folatresorption und stört die Spermatogenese |
Blase |
orangegelbe Verfärbung von Urin und Kontaktlinsen | Azofarbstoff, harmlos |
Niere |
interstitielle Nephritis (selten) | Mesalazin, immunologisch, oft symptomarm |
Magen-Darm |
paradoxe Exazerbation (Diarrhö, Krämpfe, Fieber) | Intoleranz gegen 5-ASA, schwer vom Schub zu unterscheiden; absetzen |
Magen-Darm · Herz |
Pankreatitis, Myo- und Perikarditis (sehr selten) | Hypersensitivität gegen 5-ASA |
Wegen der Nephritis werden Kreatinin bzw. eGFR vor Therapiebeginn und danach regelmäßig kontrolliert, unter Sulfasalazin zusätzlich das Blutbild.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen folgen aus der Salicylatstruktur, der renalen Elimination und beim Sulfasalazin aus dem Sulfonamidanteil.
- Salicylat-Überempfindlichkeit: Kreuzreaktion möglich.
- Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz: Acetylierung in der Leber, Ausscheidung und Nephritisrisiko an der Niere.
- Sulfonamid-Allergie, G6PD-Mangel, Porphyrie: nur Sulfasalazin, wegen Sulfapyridin.
- Nephrotoxische Arzneimittel (z. B. NSAR): additive Nierenschädigung.
- Digoxin, Folsäure: Sulfasalazin vermindert ihre Resorption.
Aminosalicylate hemmen die Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT). Unter Azathioprin oder Mercaptopurin steigen die 6-Thioguanin-Nukleotide, es droht eine Myelosuppression: Blutbild engmaschig kontrollieren.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die drei Vertreter unterscheiden sich weniger in der Wirkung als darin, wo 5-ASA frei wird und was mit ihm in den Körper gelangt.
| Merkmal | Mesalazin | Sulfasalazin | Olsalazin |
|---|---|---|---|
| Freisetzung | galenisch: Ileum bis Kolon, rektal | Kolon (Azoreduktase) | Kolon (Azoreduktase) |
| Begleitmolekül | keines | Sulfapyridin | zweites 5-ASA |
| typische UAW | selten: Nephritis, Exazerbation | häufig: Sulfapyridin-UAW | sekretorische Diarrhö (Ileum) |
| Besonderheit | auch rektal, Standard | auch bei Arthritis | doppelte 5-ASA-Last je Molekül |
Antwort anzeigen
Wirksam ist bei beiden dasselbe Molekül, 5-ASA. Sulfapyridin dient beim Sulfasalazin nur als Träger für die Kolonfreisetzung, verursacht aber den Großteil der UAW, verstärkt bei Langsam-Acetylierern. Moderne Galenik bringt Mesalazin ohne diesen Ballast ins Kolon: gleiche Wirksamkeit, bessere Verträglichkeit. Sulfasalazin bleibt eine Option bei begleitenden Gelenkbeschwerden.
Teste dich
Aussage 1
Ungeschütztes Mesalazin erreicht nach oraler Gabe hohe Konzentrationen im Kolon, weil es im Dünndarm kaum resorbiert wird.
Falsch: Ungeschütztes Mesalazin wird im proximalen Dünndarm fast vollständig resorbiert; deshalb braucht es Überzüge, Matrixsysteme, Azo-Prodrugs oder rektale Gabe.
Aussage 2
Unter Mesalazin wird die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert, weil eine interstitielle Nephritis auftreten kann.
Die Nephritis ist selten und oft symptomarm, deshalb Kreatinin bzw. eGFR vor Beginn und regelmäßig im Verlauf.
Aussage 3
Sulfasalazin wird im Kolon durch bakterielle Azoreduktasen in 5-ASA und Sulfapyridin gespalten.
Die Azobindung ist im Dünndarm stabil und wird erst von Kolonbakterien reduktiv gespalten; dadurch wird 5-ASA gezielt im Kolon frei.
Aussage 4
Aminosalicylate senken über eine TPMT-Hemmung die Spiegel der 6-Thioguanin-Nukleotide.
Falsch: Die TPMT-Hemmung lässt die 6-Thioguanin-Nukleotide steigen, mit dem Risiko einer Myelosuppression unter Thiopurinen.
Aussage 5
Die meisten unerwünschten Wirkungen von Sulfasalazin gehen auf den 5-ASA-Anteil zurück.
Falsch: Die meisten Sulfasalazin-UAW verursacht der Träger Sulfapyridin; Mesalazin selbst ist gut verträglich.
Aussage 6
Olsalazin besteht aus zwei über eine Azobindung verknüpften 5-ASA-Molekülen.
Olsalazin ist ein 5-ASA-Dimer; nach bakterieller Spaltung entstehen zwei Moleküle Mesalazin.
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