H2-Rezeptor-Antagonisten
H2-Rezeptor-Antagonisten hemmen die Säuresekretion über die Blockade des Histaminreizes an der Belegzelle. Den Kern bilden der Mechanismus mit starker Wirkung auf die nächtliche Sekretion, die Toleranz, die Besonderheiten von Cimetidin und der Vergleich mit den PPI.
Dein roter Faden
- Einordnung: H2-Antagonisten sind die ältere Klasse der Säurehemmer; verblieben ist Famotidin, Ranitidin wurde wegen NDMA-Bildung aus dem Molekül zurückgezogen.
- Mechanismus: Kompetitive Blockade des Gs-gekoppelten H₂-Rezeptors der Belegzelle senkt cAMP und den Einbau der H⁺/K⁺-ATPase; die Verstärkung durch Gastrin und Acetylcholin fällt mit weg.
- Wirkprofil: Die histaminvermittelte basale und nächtliche Sekretion wird stark, die mahlzeitstimulierte nur unvollständig gehemmt; Wirkeintritt rasch.
- Indikationen: leichte Refluxbeschwerden bei Bedarf, zusätzlich zur Nacht beim nächtlichen Säuredurchbruch, H₁- plus H₂-Blockade bei Anaphylaxierisiko.
- UAW: Toleranz und Rebound über Hypergastrinämie, ZNS-Effekte durch Kumulation bei renaler Elimination, bei Cimetidin Gynäkomastie und Potenzstörungen.
- Wechselwirkungen: Cimetidin hemmt über den Imidazolring CYP-Enzyme und über OCT2/MATE die tubuläre Sekretion; die pH-Erhöhung mindert die Resorption säureabhängiger Wirkstoffe.
- Vergleich mit PPI: PPI hemmen die Endstrecke irreversibel und ohne Toleranz, daher stärker und heute Mittel der Wahl.
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Überblick
H2-Rezeptor-Antagonisten (H2-Blocker) verdrängen Histamin kompetitiv vom H₂-Rezeptor der Belegzelle und senken so die Magensäuresekretion. Sie sind die ältere Klasse der Säurehemmer und wurden in fast allen Indikationen von den Protonenpumpeninhibitoren (PPI) abgelöst.
- Angriffspunkt: ein Stimulus (Histamin), nicht die Protonenpumpe → schwächere, aber rasch einsetzende Hemmung.
- Selektivität: keine Wirkung an H₁-Rezeptoren, daher weder antiallergisch noch sedierend.
- Stellenwert: Zweitlinie bei leichten Refluxbeschwerden, Nischen zur Nacht und in der Anaphylaxieprophylaxe.
- Markt: Famotidin ist der verbliebene Vertreter, Cimetidin der historische Prototyp, Ranitidin ist zurückgezogen.
Grund für die Rücknahme war eine NDMA-Verunreinigung: N-Nitrosodimethylamin ist ein genotoxisches, wahrscheinlich humankanzerogenes Nitrosamin. Es entsteht aus dem Ranitidin-Molekül selbst (Dimethylaminogruppe, Nitroethen-Rest), zunehmend bei Lagerung und Wärme, und ließ sich daher nicht durch bessere Herstellung vermeiden.
Typischer Vertreter der Klasse ist Famotidin.
- Prinzip: H₂-Antagonist mit Guanidinothiazol-Ring, deutlich potenter als Cimetidin.
- Kinetik: überwiegend unverändert renal eliminiert, keine relevante CYP-Hemmung.
- Einsatz: leichte Refluxbeschwerden, auch in der Selbstmedikation, zusätzlich zur Nacht.
- Besonderheit: Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich im Heterocyclus, der den Imidazolring des Histamins ersetzt: Cimetidin trägt noch einen Imidazolring, Ranitidin einen Furan-, Famotidin einen Thiazolring. Davon hängen Potenz und Interaktionspotenzial ab. Gemeinsam ist allen eine polare, ungeladene Seitenkette, die die H₂-Selektivität vermittelt und die ZNS-Gängigkeit gering hält.
Wirkmechanismus
H2-Antagonisten blockieren kompetitiv den Gs-gekoppelten H₂-Rezeptor an der basolateralen Membran der Belegzelle. Die Physiologie steht unter Magensäuresekretion und Histamin.
- Rezeptorblockade: Histamin aus den ECL-Zellen (enterochromaffin-ähnlichen Zellen) erreicht den H₂-Rezeptor nicht mehr.
- cAMP ↓: Die Gs-vermittelte Aktivierung der Adenylatcyclase entfällt → weniger Proteinkinase-A-Aktivität.
- Protonenpumpe: Weniger H⁺/K⁺-ATPase wird aus Tubulovesikeln in die apikale Membran eingebaut → H⁺-Sekretion ↓.
- Verstärkung fällt weg: Gastrin wirkt überwiegend indirekt über Histamin aus ECL-Zellen, der Ca²⁺-Weg von Acetylcholin (M₃) entfaltet seine volle Wirkung erst zusammen mit cAMP → beide Reize werden mitgehemmt.
Die basale und nächtliche Sekretion ist überwiegend histaminvermittelt und wird daher stark gehemmt. Nach einer Mahlzeit treiben Gastrin und Vagus die Belegzelle zusätzlich an, die Hemmung bleibt unvollständig.
Wirkungen und Anwendung
Die Säurehemmung ist schwächer und kürzer als unter PPI, setzt aber rasch ein.
- Leichte Refluxbeschwerden: gelegentliches Sodbrennen, auch in der Selbstmedikation. Bei der Ulkus- und Refluxkrankheit nur Zweitlinie, weil weniger wirksam als PPI. Kein Step-down von PPI auf H2-Antagonisten, da diese selbst einen Säurerebound auslösen.
- Nächtlicher Säuredurchbruch: zusätzlich zur Nacht, ohne gesicherte Evidenz und durch Toleranz begrenzt.
- Anaphylaxierisiko: H₁- plus H₂-Blockade zur Prophylaxe oder ergänzend, weil auch vaskuläre H₂-Rezeptoren die Vasodilatation vermitteln (Anaphylaxie).
- H.-pylori-Diagnostik: keine Rolle in der Eradikation, verfälschen aber anders als PPI den Atemtest in Standarddosis in der Regel nicht.
Abfall des intragastralen pH unter 4 für mehr als eine Stunde in der Nacht trotz zweimal täglicher PPI-Gabe, getragen von der histaminvermittelten Nachtsekretion.
Pharmakokinetik
Die Kinetik erklärt den bedarfsweisen Einsatz und die Vorsicht bei Niereninsuffizienz.
- Schneller Wirkeintritt: innerhalb etwa einer Stunde, weil die Rezeptorblockade keine Aktivierung im sauren Kompartiment braucht → Einnahme bei Bedarf möglich.
- Wirkdauer: Famotidin etwa einen halben Tag, Cimetidin kürzer.
- Renale Elimination: überwiegend unverändert, glomerulär und tubulär (OCT2, MATE) → bei Niereninsuffizienz Dosis reduzieren oder Intervall verlängern.
- Cimetidin: zusätzlich hepatisch metabolisiert, hemmt dabei selbst CYP-Enzyme.
Unerwünschte Wirkungen
Die Klasse ist gut verträglich. Klinisch zählen vor allem die Toleranz und bei Cimetidin endokrine Effekte.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Magen-Darm |
Toleranz nach wenigen Tagen Dauergabe | Hypergastrinämie → mehr Histamin aus ECL-Zellen verdrängt den kompetitiven Antagonisten |
Magen-Darm |
Rebound-Hypersekretion nach Absetzen | gesteigerte ECL-Zell-Aktivität bei wegfallender Blockade |
ZNS |
Kopfschmerz, Schwindel, Diarrhö | unspezifisch, häufigste Beschwerden |
ZNS |
Verwirrtheit, Delir bei Älteren und Niereninsuffizienz | Kumulation → zentrale H₂-Blockade |
Sexualität |
Gynäkomastie, Libido- und Potenzstörungen (Cimetidin) | Androgenrezeptor-Antagonismus, gehemmter Estradiolabbau, Prolaktin ↑ |
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- Unter Dauergabe entsteht Toleranz: Die Säurehemmung erhöht Gastrin, die ECL-Zellen setzen mehr Histamin frei und verdrängen den kompetitiven Antagonisten. Eine Dosiserhöhung überwindet das nur kurzfristig.
- Von der eigenmächtigen Steigerung abraten und den Dauerbedarf ärztlich abklären lassen, denn anhaltendes Sodbrennen spricht für eine Refluxkrankheit, bei der PPI wirksamer sind. Auf eine vorübergehende Rebound-Hypersekretion nach dem Absetzen hinweisen.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindiziert sind H2-Antagonisten nur bei Überempfindlichkeit; bei Niereninsuffizienz und im Alter droht Kumulation. Die Wechselwirkungen folgen aus drei Mechanismen.
- CYP-Hemmung (Cimetidin): CYP1A2, 2C9, 2D6 und 3A4 → Spiegel der Substrate ↑.
- Tubuläre Sekretion: Cimetidin hemmt OCT2 und MATE → Serumkreatinin ↑ ohne echten GFR-Abfall, Metformin-Spiegel ↑.
- pH-abhängige Resorption: höherer Magen-pH mindert die Resorption von Wirkstoffen, die sich nur sauer lösen (Itraconazol-Kapseln, Atazanavir, Rilpivirin, Ledipasvir, Velpatasvir) → zeitlich versetzt einnehmen.
Cimetidin kann Theophyllin, Phenytoin, Warfarin und trizyklische Antidepressiva bis in den toxischen Bereich anheben. Famotidin ist die interaktionsarme Alternative.
Antwort anzeigen
Der Imidazolring des Cimetidins koordiniert mit dem freien Elektronenpaar seines Stickstoffs das Häm-Eisen der Cytochrome, ähnlich wie die Azol-Antimykotika. Famotidin trägt stattdessen einen Thiazolring, der so nicht bindet, und wird zudem wesentlich niedriger dosiert. Deshalb ist Cimetidin ein breiter CYP-Inhibitor, Famotidin interaktionsarm.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Innerhalb der Klasse ist Famotidin deutlich potenter als Cimetidin und frei von CYP-Hemmung und antiandrogenen Effekten. Entscheidend ist aber der Vergleich mit den PPI.
| Merkmal | Cimetidin | Famotidin | PPI |
|---|---|---|---|
| Angriffspunkt | H₂-Rezeptor (Stimulus) | H₂-Rezeptor (Stimulus) | H⁺/K⁺-ATPase (Endstrecke) |
| Bindung | reversibel, kompetitiv | reversibel, kompetitiv | kovalent, irreversibel |
| Säurehemmung | mäßig, v. a. basal und nachts | mäßig, v. a. basal und nachts | stark, auch nach Mahlzeiten |
| Wirkeintritt | rasch, bei Bedarf | rasch, bei Bedarf | verzögert, volle Wirkung nach Tagen |
| Toleranz | ja | ja | nein |
| CYP-Hemmung | ausgeprägt | keine relevante | substanzabhängig |
PPI haben die H2-Antagonisten verdrängt, weil sie die gemeinsame Endstrecke aller Stimuli irreversibel hemmen. Die Säurehemmung ist stärker, hält bis zur Neusynthese der Pumpen an und lässt nicht durch Toleranz nach. H2-Antagonisten bleiben dort sinnvoll, wo ein rascher Effekt bei Bedarf genügt.
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Warum?
Reihenfolge
Aussage 3
Cimetidin kann das Serumkreatinin erhöhen, ohne dass die glomeruläre Filtrationsrate sinkt.
Cimetidin hemmt OCT2 und MATE und damit die tubuläre Kreatininsekretion.
Aussage 4
Ranitidin wurde wegen Lebertoxizität vom Markt genommen.
Grund war eine NDMA-Verunreinigung: Das Nitrosamin entsteht aus dem Ranitidin-Molekül selbst, besonders bei Lagerung und Wärme.
Lückentext
Aussage 6
Anders als PPI lösen H2-Antagonisten nach dem Absetzen keine Säurehypersekretion aus.
Auch H2-Antagonisten verursachen eine Rebound-Hypersekretion; deshalb eignen sie sich nicht als Step-down nach PPI.
Aussage 7
H2-Antagonisten hemmen die basale und nächtliche Säuresekretion stärker als die mahlzeitstimulierte.
Die basale und nächtliche Sekretion ist überwiegend histaminvermittelt, nach Mahlzeiten treiben Gastrin und Vagus die Belegzelle zusätzlich an.
Zuordnen
Aussage 9
Famotidin ist ein relevanter Inhibitor von CYP-Enzymen.
Die CYP-Hemmung geht vom Imidazolring des Cimetidins aus, der das Häm-Eisen koordiniert. Famotidin mit Thiazolring ist interaktionsarm.
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