Memantin
Memantin ist ein niedrigaffiner, unkompetitiver NMDA-Rezeptor-Antagonist zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alzheimer-Demenz. Kern ist der Open-Channel-Block: Memantin dämpft die tonische Daueraktivierung und lässt physiologische Lernsignale passieren.
Dein roter Faden
- Einordnung: Memantin ist das glutamaterge Antidementivum, ein niedrigaffiner, unkompetitiver NMDA-Rezeptor-Antagonist ohne cholinerge UAW.
- Ziel: Bei Alzheimer-Demenz wird eine tonische Glutamataktivierung angenommen, gegen die der Mg²⁺-Block nicht ausreicht; Folge sind Rauschen und Exzitotoxizität.
- Open-Channel-Block: Memantin dringt nur in den offenen Kanal ein, hält bei mäßiger Dauerdepolarisation und dissoziiert bei physiologischen Signalen schnell, so bleibt die Langzeitpotenzierung erhalten.
- Indikation: mittelschwere bis schwere Alzheimer-Demenz mit kleinen symptomatischen Effekten; die Kombination mit AChE-Hemmern bringt keinen Zusatznutzen.
- Kinetik: kaum Metabolismus, unverändert renal ausgeschieden; Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz, alkalischer Urin senkt die Clearance stark.
- UAW: Schwindel, Kopfschmerz, Somnolenz, Obstipation, Blutdruckanstieg, gelegentlich Verwirrtheit und Halluzinationen.
- KI und WW: andere NMDA-Antagonisten wie Amantadin, Ketamin und Dextromethorphan meiden (Psychose), Vorsicht bei Krampfanfällen in der Anamnese.
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Überblick
Memantin ist ein unkompetitiver, niedrigaffiner Antagonist am NMDA-Rezeptor, einem glutamatgesteuerten Ionenkanal. Es dämpft eine pathologisch erhöhte, tonische Glutamataktivität, ohne die physiologische synaptische Übertragung aufzuheben. Damit ist es das glutamaterge Gegenstück zu den cholinergen Acetylcholinesterasehemmern.
- Angriffspunkt: glutamaterges statt cholinerges System, daher keine cholinergen UAW wie Bradykardie, Übelkeit oder Diarrhö.
- Indikation: mittelschwere bis schwere Alzheimer-Demenz.
- Wirkung: symptomatisch mit kleinen Effekten auf Kognition und Alltagsfähigkeiten, keine Verlaufsmodifikation.
- Kinetik: kaum Metabolismus, renale Elimination, daher kaum CYP-Interaktionen, aber abhängig von Niere und Urin-pH.
Memantin ist der einzige Vertreter seiner Klasse und damit ihr typischer Vertreter.
- Prinzip: Open-Channel-Block des NMDA-Rezeptors mit niedriger Affinität und schneller Dissoziation
- Kinetik: oral nahezu vollständig bioverfügbar, sehr lange Halbwertszeit, überwiegend unverändert renal ausgeschieden
- Einsatz: mittelschwere bis schwere Alzheimer-Demenz
- Besonderheit: primäres Amin am Adamantangerüst, bei physiologischem pH protoniert
Vertreter
Memantin ist der einzige NMDA-Antagonist, der als Antidementivum zugelassen ist. Strukturell ist es wie Amantadin ein Aminoadamantan; die zwei zusätzlichen Methylgruppen erhöhen die Affinität zum NMDA-Kanal. Amantadin blockiert schwächer, wirkt zusätzlich dopaminerg und wird bei Parkinson eingesetzt.
Wirkmechanismus
Der NMDA-Rezeptor ist ein ionotroper Glutamatrezeptor (Neurotransmitter). Er leitet nur, wenn Glutamat und der Koagonist Glycin gebunden sind und die Membran depolarisiert ist, denn in Ruhe verschließt Mg²⁺ die Pore. Bei der Alzheimer-Demenz wird eine tonisch erhöhte Glutamatwirkung angenommen: Der Mg²⁺-Block reicht nicht mehr, Ca²⁺ strömt dauerhaft ein, mit Rauschen und Exzitotoxizität als Folge.
Ein Antagonist dringt nur in den geöffneten Kanal ein und verschließt dort die Pore. Er ist unkompetitiv (durch Glutamat nicht verdrängbar) und nutzungsabhängig: Je häufiger der Kanal öffnet, desto stärker der Block.
Die Selektivität für das pathologische Signal ergibt sich aus Affinität und Dissoziationskinetik.
- Öffnung: Glutamat + Glycin + Depolarisation → Mg²⁺ verlässt die Pore.
- Eintritt: protoniertes Memantin wird vom negativen Membranpotenzial in die Pore gezogen, bindet an oder nahe der Mg²⁺-Stelle.
- Tonische Aktivierung: mäßige Dauerdepolarisation → Memantin bleibt in der Pore → Ca²⁺-Einstrom ↓, Rauschen ↓.
- Physiologisches Signal: kurzer, starker Glutamatpuls mit kräftiger Depolarisation → Memantin dissoziiert rasch → Ca²⁺-Signal und Langzeitpotenzierung bleiben erhalten.
Physiologischer Kanalblocker, sehr stark spannungsabhängig. Verlässt die Pore schon bei geringer Depolarisation und schützt deshalb bei tonischer Aktivierung kaum.
Weniger spannungsabhängig, etwas längere Verweildauer: Der Block hält bei mäßiger Dauerdepolarisation. Dissoziiert aber schnell genug, um synaptische Signale passieren zu lassen.
Hochaffine Kanalblocker wie Ketamin bleiben dagegen lange gebunden und stören auch die normale Übertragung.
Antwort anzeigen
Lernsignale sind kurze, kräftige Glutamatpulse mit starker Depolarisation. Dabei wird das niedrigaffine, schnell dissoziierende Memantin wie Mg²⁺ aus der Pore gedrängt, der Ca²⁺-Einstrom für die Langzeitpotenzierung bleibt erhalten. Blockiert wird nur die tonische Aktivierung bei mäßiger Depolarisation, gegen die Mg²⁺ allein nicht mehr ausreicht. Memantin verbessert so das Signal-Rausch-Verhältnis.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkung ist symptomatisch und klein. Eine Neuroprotektion durch geringere Ca²⁺-Überladung ist experimentell belegt, eine Verlaufsmodifikation beim Menschen nicht.
- Kognition und Alltag: geringe Verbesserung bzw. langsamerer Verlust von Gedächtnis und Alltagsfähigkeiten.
- Mittelschwere bis schwere Alzheimer-Demenz: nach der deutschen Leitlinie eine Erstlinienoption; geeignet auch bei Unverträglichkeit von AChE-Hemmern, weil cholinerge UAW fehlen.
- Leichte Alzheimer-Demenz: kein Nutzen belegt, nicht zugelassen.
- Kombination mit AChE-Hemmern: pharmakologisch komplementär (glutamaterg plus cholinerg), wird aber nicht empfohlen, weil sie der Monotherapie nicht überlegen ist und mehr UAW verursacht.
Pharmakokinetik
Memantin wird kaum verstoffwechselt, seine Kinetik bestimmt die Niere.
- Resorption und Verteilung: oral nahezu vollständig bioverfügbar; das lipophile Adamantangerüst macht es gut ZNS-gängig.
- Halbwertszeit: sehr lang (Tage), daher einmal täglich; einschleichend titrieren, niedrig beginnen und langsam steigern.
- Metabolismus: keine relevante CYP-Beteiligung → kaum metabolische Interaktionen.
- Renale Elimination: überwiegend unverändert, durch Filtration und tubuläre Sekretion über Kationentransporter; bei eingeschränkter Nierenfunktion Dosis reduzieren.
- Urin-pH: Base mit pKa um 10; alkalischer Urin → ungeladener Anteil ↑ → tubuläre Rückresorption ↑ → Clearance stark ↓.
- Arzneiform: auch als Lösung, wenn das Schlucken schwerfällt.
Unerwünschte Wirkungen
Memantin ist meist gut verträglich. Die zentralen UAW folgen aus der Dämpfung glutamaterger Erregung und treten vor allem zu Therapiebeginn und bei hohen Spiegeln auf.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Schwindel, Gleichgewichtsstörung, Somnolenz (häufig) | zentrale Dämpfung glutamaterger Erregung |
ZNS |
Kopfschmerz (häufig) | zentral, meist vorübergehend zu Beginn |
ZNS |
Verwirrtheit, Halluzinationen (gelegentlich) | NMDA-Blockade wirkt psychotomimetisch; dank schneller Dissoziation schwach, häufiger bei Kumulation und schwerer Demenz |
Magen-Darm · Gefäße |
Obstipation, Blutdruckanstieg (häufig) | Mechanismus nicht sicher geklärt; Blutdruck kontrollieren |
ZNS |
Krampfanfälle (sehr selten) | verschobene Erregbarkeitsbalance, Krampfschwelle kann sinken |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Formal ist nur die Überempfindlichkeit eine Kontraindikation. Die übrigen Einschränkungen folgen aus dem Target und der renalen Kinetik.
- Krampfanfälle in der Anamnese: Vorsicht, weil die Krampfschwelle sinken kann.
- Niereninsuffizienz: Kumulation → Dosis reduzieren, Nierenfunktion kontrollieren.
- Urinalkalisierende Faktoren: Umstellung auf vegetarische Kost, größere Mengen Antazida oder Natriumhydrogencarbonat, renal-tubuläre Azidose, Harnwegsinfekte mit Proteus → Clearance ↓, engmaschig überwachen.
- Herz-Kreislauf: frischer Infarkt, dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie → kaum Daten, sorgfältig überwachen.
Bei den Wechselwirkungen zählen vor allem Target und renaler Transport.
- Kationische, tubulär sezernierte Stoffe: Cimetidin, Chinidin, Chinin, Nicotin konkurrieren um Kationentransporter → Memantin-Spiegel ↑.
- Dopaminerge und anticholinerge Arzneistoffe: Wirkung von Levodopa, Dopaminagonisten und Anticholinergika kann verstärkt werden.
Amantadin, Ketamin und Dextromethorphan blockieren denselben Kanal; zusammen mit Memantin droht eine pharmakotoxische Psychose. Kombination meiden, auch rezeptfreie Antitussiva mit Dextromethorphan.
Teste dich
Aussage 1
Im Vergleich zu Mg²⁺ ist der Block durch Memantin weniger spannungsabhängig, sodass er bei mäßiger Dauerdepolarisation bestehen bleibt.
Mg²⁺ verlässt die Pore schon bei geringer Depolarisation, Memantin hält bei mäßiger Dauerdepolarisation und dämpft so die tonische Aktivierung.
Aussage 2
Bei leichter Alzheimer-Demenz ist für Memantin kein Nutzen belegt.
Memantin ist bei leichter Alzheimer-Demenz ohne nachgewiesenen Nutzen und nicht zugelassen; die Indikation ist die mittelschwere bis schwere Form.
Aussage 3
Memantin gelangt erst in die Pore, wenn der NMDA-Kanal geöffnet ist.
Das ist der Open-Channel-Block: Der Block ist nutzungsabhängig und setzt eine Kanalöffnung durch Glutamat, Glycin und Depolarisation voraus.
Aussage 4
Ein alkalischer Urin beschleunigt die renale Ausscheidung von Memantin.
Umgekehrt: Im alkalischen Urin steigt der ungeladene Anteil der Base, die tubuläre Rückresorption nimmt zu und die Clearance sinkt stark.
Lückentext
Warum?
Aussage 7
Memantin wird überwiegend über CYP3A4 abgebaut, daher sind starke CYP3A4-Hemmer die wichtigsten Interaktionspartner.
Memantin wird kaum metabolisiert und überwiegend unverändert renal ausgeschieden. Relevant sind Nierenfunktion, Urin-pH und konkurrierende kationische Stoffe am renalen Transport.
Aussage 8
Memantin konkurriert mit Glutamat um dessen Bindungsstelle am NMDA-Rezeptor.
Memantin ist unkompetitiv: Es bindet in der geöffneten Pore an oder nahe der Mg²⁺-Stelle und ist durch Glutamat nicht verdrängbar.
Prüferin fragt
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