Weitere Antiepileptika
Valproinsäure, Topiramat, Zonisamid, Perampanel und Cenobamat wirken über mehrere Mechanismen oder über ein neues Prinzip (AMPA-Rezeptor-Antagonismus). Im Kern stehen das Breitspektrum-Antiepileptikum Valproat mit seiner Teratogenität und seinen Enzymhemm-Wechselwirkungen sowie die Carboanhydrase-Effekte von Topiramat und Zonisamid.
Dein roter Faden
- Einordnung: Die weiteren Antiepileptika vereinen mehrere Mechanismen oder nutzen ein neues Prinzip; Leitsubstanz ist das Breitspektrum-Antiepileptikum Valproinsäure.
- Valproat-Mechanismus: Na⁺-Kanal-Inaktivierung, Hemmung thalamischer T-Typ-Ca²⁺-Kanäle (Absencen) und GABA-Anstieg durch Abbauhemmung; die HDAC-Hemmung erklärt die Teratogenität.
- Indikationen: Valproat bei generalisierten und unklassifizierten Epilepsien, i.v. im Status epilepticus und in der Manie; Topiramat in der Migräneprophylaxe; Perampanel und Cenobamat zur Zusatztherapie fokaler Epilepsien.
- Teratogenität und Leber: fetales Valproat-Syndrom mit Fehlbildungen und neurokognitiven Schäden, daher Schwangerschaftsverhütungsprogramm und Hinweise auch für Männer; dazu Hepatotoxizität, Pankreatitis und hyperammonämische Enzephalopathie.
- Wechselwirkungen: Valproat hemmt die Glucuronidierung von Lamotrigin und den Abbau von Phenobarbital; Carbapeneme senken den Valproatspiegel drastisch; Topiramat, Perampanel und Cenobamat schwächen hormonale Kontrazeptiva.
- Neue Substanzen: Topiramat und Zonisamid hemmen die Carboanhydrase (Nierensteine, Azidose, Gewichtsverlust), Perampanel blockiert AMPA-Rezeptoren nichtkompetitiv (Aggression), Cenobamat hemmt den persistierenden Na⁺-Strom und verkürzt das QT-Intervall.
Kostenlos weiterlesen mit deinem Relaxed-Konto
Lege dir ein kostenloses Konto an, dann ist das ganze 2. Staatsexamen für dich frei. Kein Abo, keine Zahlungsdaten.
Bitte bestätige zuerst deine E-Mail-Adresse
Wir haben dir einen Link geschickt. Mit bestätigter E-Mail-Adresse liest du hier gleich weiter.
Überblick
Die weiteren Antiepileptika vereinen mehrere Mechanismen (Na⁺- und Ca²⁺-Kanal-Blockade, GABA-Verstärkung, Glutamat-Antagonismus) oder nutzen ein neues Prinzip wie den AMPA-Rezeptor-Antagonismus. Das erklärt ihr breites Wirkspektrum, aber auch ihre vielfältigen UAW.
- Multitarget: Valproinsäure, Topiramat, Zonisamid und Cenobamat, anders als die reinen Natriumkanalblocker.
- Neues Prinzip: Perampanel hemmt die exzitatorische AMPA-Transmission.
- Indikationen: Epilepsien, Migräneprophylaxe, Manie, essentieller Tremor.
- Stellenwert: Valproat wirkt bei generalisierten Epilepsien am besten, ist aber stark teratogen; die neueren Substanzen dienen vor allem der Zusatztherapie.
Leitsubstanz ist Valproinsäure, das klassische Breitspektrum-Antiepileptikum.
- Prinzip: verzweigtkettige Carbonsäure mit Mehrfachmechanismus (Na⁺-Kanal, T-Typ-Ca²⁺-Kanal, GABA ↑)
- Kinetik: sehr hohe, sättigbare Plasmaproteinbindung, Enzymhemmer
- Einsatz: genetisch generalisierte Epilepsie, Status epilepticus, Manie
- Besonderheit: stärkste Teratogenität aller Antiepileptika
Vertreter
Gemeinsam ist den Vertretern, dass sie mehrere Angriffspunkte vereinen oder einen neuen besitzen. Unterscheiden lassen sie sich nach Struktur und Hauptprinzip: Valproinsäure als Fettsäure-Derivat mit Breitspektrum, Topiramat und Zonisamid als schwefelhaltige Carboanhydrasehemmer, Perampanel und Cenobamat als neuere Zusatztherapeutika.
Wirkmechanismus
Valproat greift an mehreren Stellen jeweils eher schwach an; erst die Summe ergibt das breite Spektrum.
- Na⁺-Kanal: Valproat stabilisiert den inaktivierten Zustand → hochfrequentes Feuern ↓.
- T-Typ-Ca²⁺-Kanal: Valproat hemmt thalamische Ca²⁺-Ströme → Wirkung bei Absencen.
- GABA ↑: Valproat hemmt den Abbau (GABA-Transaminase, Succinatsemialdehyd-Dehydrogenase) und fördert die Synthese.
- Histondeacetylase (HDAC): Valproat hemmt sie → veränderte Genexpression in der Embryogenese (Neuralrohrschluss) → Teratogenität.
- Topiramat, Zonisamid: Na⁺-Kanal-Blockade plus schwache Carboanhydrase-Hemmung; Topiramat zusätzlich GABA-A ↑ und AMPA/Kainat ↓, Zonisamid T-Typ-Ca²⁺ ↓.
- Cenobamat: hemmt bevorzugt den persistierenden Na⁺-Strom und moduliert GABA-A-Rezeptoren positiv allosterisch, außerhalb der Benzodiazepin-Bindungsstelle.
AMPA-Rezeptor-Antagonismus: AMPA-Rezeptoren sind ionotrope Glutamatrezeptoren, die die schnelle Erregung und die Ausbreitung synchroner Entladungen tragen. Perampanel bindet nichtkompetitiv an eine allosterische Stelle und verhindert die Kanalöffnung. Weil es nicht mit Glutamat konkurriert, hält die Blockade auch bei massiver Glutamatfreisetzung im Anfall.
Antwort anzeigen
Absencen entstehen aus thalamokortikalen Oszillationen, die von T-Typ-Ca²⁺-Kanälen in Thalamusneuronen getragen werden. Valproat hemmt diese Ströme wie Ethosuximid, ein reiner Na⁺-Kanalblocker wie Carbamazepin nicht. Carbamazepin kann Absencen sogar verschlechtern.
Wirkungen und Anwendung
Alle Vertreter senken die neuronale Erregbarkeit und hemmen die Anfallsausbreitung; den Stellenwert in der Therapie regelt die Seite Epilepsie.
- Generalisierte und unklassifizierte Epilepsien: Valproat gegen Absencen, Myoklonien und tonisch-klonische Anfälle.
- Status epilepticus: Valproat i.v. in der zweiten Stufe nach Benzodiazepinen (Status epilepticus).
- Fokale Epilepsien: Topiramat und Zonisamid auch als Monotherapie; Perampanel und Cenobamat zur Zusatztherapie, Perampanel auch bei generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.
- Manie: Valproat als Stimmungsstabilisierer (Bipolare Störung).
- Migräneprophylaxe: Topiramat, auch bei chronischer Migräne; Valproat off label (Migräne).
- Essentieller Tremor: Topiramat off label (Hyperkinetische Bewegungsstörungen).
Pharmakokinetik
Valproat ist der kinetische Problemfall der Gruppe, die neueren Substanzen fallen durch lange Halbwertszeiten auf.
- Valproat, Verteilung: sehr hohe, sättigbare Plasmaproteinbindung; freier Anteil ↑ bei hohen Spiegeln und Hypalbuminämie.
- Valproat, Enzymhemmung: hemmt UGT, Epoxidhydrolase und CYP2C9, induziert selbst nicht.
- Valproat, Arzneiform: Retardformen glätten Spiegelschwankungen, i.v.-Gabe für den Status.
- Topiramat: überwiegend unverändert renal → Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
- Zonisamid, Perampanel: sehr lange \(t_{1/2}\), Abbau über CYP3A4 → Spiegel ↓ unter Enzyminduktoren; Perampanel abends wegen Schwindel und Somnolenz.
Unerwünschte Wirkungen
Die schweren UAW des Valproats folgen aus HDAC-Hemmung und gestörtem Mitochondrienstoffwechsel, die des Topiramats aus der Carboanhydrase-Hemmung.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Schwangerschaft |
Teratogenität (Valproat) | HDAC-Hemmung, Folatantagonismus; dosisabhängig |
Leber · Magen-Darm |
Hepatotoxizität, Pankreatitis (Valproat, selten) | β-Oxidation ↓, toxischer Metabolit 4-en-Valproat; Risiko bei Kleinkindern, Polytherapie, Mitochondriopathie |
ZNS |
Hyperammonämische Enzephalopathie (Valproat) | Valproyl-CoA senkt N-Acetylglutamat → Harnstoffzyklus ↓; Carnitinmangel |
Stoffwechsel · Blut |
Gewichtszunahme, Tremor, Haarausfall, Thrombozytopenie (Valproat) | häufig, dosisabhängig |
ZNS |
Kognitive UAW, Gewichtsverlust, Parästhesien (Topiramat) | glutamaterge Hemmung, Appetit ↓, CA-Hemmung |
Niere |
Nephrolithiasis, metabolische Azidose (Topiramat, Zonisamid) | tubuläre CA-Hemmung → HCO₃⁻-Verlust, Citrat ↓, alkalischer Harn → Calciumphosphatsteine |
Auge |
Akutes Engwinkelglaukom (Topiramat) | Ciliarkörperödem verlagert die Linse nach vorn |
ZNS |
Aggression, Stimmungsänderung (Perampanel) | AMPA-Hemmung im limbischen System |
Die hyperammonämische Enzephalopathie äußert sich als Somnolenz, Erbrechen und Verwirrtheit bis zum Koma, oft bei normalen Leberwerten. Die Kombination mit Topiramat erhöht das Risiko.
Fehlbildungen (Neuralrohrdefekte, Herzfehler, Gesichtsdysmorphie, Hypospadie) und neurokognitive Entwicklungsstörungen (niedrigerer IQ, Autismus, ADHS) nach Valproat-Exposition im Mutterleib; die kognitiven Schäden treten auch ohne Fehlbildung auf (Teratogenität allgemein).
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Für Valproat gelten behördliche Auflagen, die über eine klassische Kontraindikation hinausgehen; die Therapieentscheidung selbst gehört auf die Epilepsie-Seite.
- Schwangerschaftsverhütungsprogramm: bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter Valproat nur, wenn Alternativen versagen; Aufklärung mit jährlich erneuertem Risikoformular, Schwangerschaftstest, hochwirksame Verhütung, Patientenkarte.
- Schwangerschaft: kontraindiziert, bei Epilepsie nur ohne Alternative.
- Männer: möglicherweise erhöhtes Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen beim Kind, wenn der Vater vor der Zeugung Valproat nahm → Aufklärung, wirksame Verhütung bis drei Monate nach Therapieende.
- Leber, Mitochondrien: Lebererkrankung, Mitochondriopathie (POLG-Mutation), Harnstoffzyklusdefekt, Porphyrie, weil Leberversagen und Hyperammonämie drohen.
- Weitere: Topiramat und Zonisamid bei Nierensteinen, Zonisamid bei Sulfonamid-Allergie, Cenobamat bei familiärem Short-QT-Syndrom (verkürzt das QT-Intervall); auch Topiramat ist teratogen und an ein Verhütungsprogramm gebunden.
Bei den Wechselwirkungen steht Valproat als Enzymhemmer im Mittelpunkt:
- Lamotrigin, Phenobarbital: Valproat hemmt Glucuronidierung bzw. Abbau → Spiegel ↑ (Lamotrigin: schwere Hautreaktionen, langsamer aufdosieren; Phenobarbital: Sedierung).
- Enzyminduktoren (Carbamazepin, Phenytoin): Valproatspiegel ↓, hepatotoxische Metaboliten ↑.
- Hormonale Kontrazeption: Topiramat und Perampanel (dosisabhängig) sowie Cenobamat beschleunigen den Hormonabbau → Verhütung unsicher, heikel bei teratogenen Antiepileptika.
Carbapeneme senken den Valproatspiegel binnen Tagen drastisch, weil sie die Rückspaltung des Valproat-Glucuronids hemmen. Eine Dosiserhöhung gleicht das nicht aus, die Kombination wird gemieden (Anfallsrezidiv).
Unterschiede innerhalb der Klasse
Bei genetisch generalisierter Epilepsie (GGE) konkurriert Valproat mit Lamotrigin und Levetiracetam: höchste Wirksamkeit gegen schlechteste Sicherheit in der Schwangerschaft.
| Merkmal | Valproat | Lamotrigin | Levetiracetam |
|---|---|---|---|
| Wirksamkeit bei GGE | am höchsten | geringer, Myoklonien ggf. ↑ | gut, v. a. Myoklonien |
| Teratogenität | hoch | gering | gering |
| Interaktionen | Enzymhemmer | Spiegel ↓ durch Estrogene | kaum |
| typische UAW | Gewicht ↑, Leber, Ammoniak | Exanthem | Reizbarkeit |
Topiramat und Zonisamid teilen Carboanhydrase-Hemmung, Nierensteine und Gewichtsverlust; sie unterscheiden sich vor allem in Struktur und Kinetik.
- Fructose-Sulfamat
- überwiegend renal unverändert
- Migräneprophylaxe zugelassen
- Engwinkelglaukom, ausgeprägte kognitive UAW
- Sulfonamid (Allergie als KI)
- CYP3A4, sehr lange \(t_{1/2}\) → einmal täglich
- zusätzlich T-Typ-Ca²⁺-Hemmung
- nur bei Epilepsie
Teste dich
Aussage 1
Perampanel hemmt AMPA-Rezeptoren kompetitiv an der Glutamatbindungsstelle.
Perampanel bindet nichtkompetitiv an eine allosterische Stelle und verhindert die Kanalöffnung; deshalb hält die Blockade auch bei hoher Glutamatfreisetzung.
Aussage 2
Topiramat führt typischerweise zu Gewichtszunahme, ähnlich wie Valproat.
Topiramat verursacht Gewichtsverlust (Appetitminderung); Gewichtszunahme ist typisch für Valproat.
Aussage 3
Carbapeneme erhöhen den Valproatspiegel, weil sie dessen CYP-abhängigen Abbau hemmen.
Carbapeneme senken den Valproatspiegel drastisch, weil sie die Rückspaltung des Valproat-Glucuronids hemmen; eine Dosiserhöhung gleicht das nicht aus.
Aussage 4
Valproat hemmt die Glucuronidierung von Lamotrigin und erhöht so dessen Spiegel.
Valproat ist ein Enzymhemmer (UGT); der Lamotriginspiegel steigt und mit ihm das Risiko schwerer Hautreaktionen, daher langsamer aufdosieren.
Lückentext
Aussage 6
Unter Topiramat entstehen typischerweise Calciumphosphatsteine infolge der tubulären Carboanhydrase-Hemmung.
Die Carboanhydrase-Hemmung führt zu HCO₃⁻-Verlust, metabolischer Azidose, vermindertem Citrat und alkalischem Harn, was Calciumphosphatsteine begünstigt.
Zuordnen
Warum?
Wer bin ich?
Prüferin fragt
Fehler entdeckt oder eine Idee? Wir verbessern die Inhalte laufend. Melde es uns gerne über dieses Formular ❤️
Teile der Inhalte wurden mithilfe von KI-Systemen erstellt und werden fortlaufend redaktionell geprüft. Trotz Sorgfalt können Fehler enthalten sein. Wichtige Informationen bitte anhand offizieller Quellen prüfen. Relaxed ins Stex ist ein unabhängiges Angebot und steht in keiner Kooperation mit dem IMPP. Das Angebot ist weder vom IMPP autorisiert noch mit diesem verbunden.