PDE-5-Hemmer
PDE-5-Hemmer bremsen den Abbau von cGMP und verstärken so die NO-vermittelte Relaxation glatter Muskulatur in Schwellkörper, Lungengefäßen und Prostata. Den Kern bilden die Kette NO, sGC, cGMP und PDE5, die Isoenzym-Selektivität als Erklärung der unerwünschten Wirkungen und die Kontraindikation mit Nitraten.
Dein roter Faden
- Einordnung: PDE-5-Hemmer (Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Avanafil) hemmen kompetitiv die cGMP-abbauende Phosphodiesterase 5.
- Mechanismus: NO aktiviert die sGC, cGMP aktiviert die Proteinkinase G und senkt Ca²⁺; PDE-5-Hemmer verhindern den Abbau zu 5′-GMP und verstärken so die NO-Wirkung, lösen sie aber nicht aus.
- Indikationen: erektile Dysfunktion als Therapie der Wahl, PAH mit Sildenafil oder Tadalafil, BPS nur mit Tadalafil täglich.
- UAW: Kopfschmerz, Flush, Nasenverstopfung und Hypotonie aus der Vasodilatation, Farbsehstörungen über PDE6, Myalgien unter Tadalafil über PDE11.
- Kontraindikation: Nitrate, NO-Donoren und Riociguat steigern cGMP zusätzlich, die Kombination führt zu lebensbedrohlicher Hypotonie.
- Wechselwirkungen: Abbau über CYP3A4, starke Hemmer wie Ritonavir erhöhen die Spiegel; α1-Blocker addieren die Blutdrucksenkung.
- Unterschiede: Avanafil wirkt am schnellsten, Tadalafil am längsten (bis 36 h, nahrungsunabhängig) und ist deshalb für die Dauertherapie geeignet.
Überblick
PDE-5-Hemmer hemmen kompetitiv die cGMP-spezifische Phosphodiesterase 5 (PDE5) und verzögern so den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) in glatter Muskulatur. Sie lösen selbst keine Relaxation aus, sondern verstärken die Wirkung von endogenem Stickstoffmonoxid (NO).
- Verstärker, kein Auslöser: Ohne NO-Freisetzung (bei erektiler Dysfunktion: sexuelle Stimulation) bleibt die Wirkung aus.
- Wirkorte: Corpus cavernosum, Lungengefäße, Prostata und Blasenhals, weil PDE5 dort reichlich exprimiert ist.
- Indikationen: erektile Dysfunktion (Therapie der Wahl), pulmonal-arterielle Hypertonie, benignes Prostatasyndrom (nur Tadalafil).
- Kritischer Punkt: Kombination mit NO-Donoren oder sGC-Stimulatoren ist kontraindiziert.
Typischer Vertreter ist Sildenafil, eingesetzt bei erektiler Dysfunktion und bei PAH.
- Prinzip: kompetitive PDE5-Hemmung; der Pyrazolopyrimidinon-Kern imitiert die Guaninbase von cGMP.
- Kinetik: oral, Abbau über CYP3A4 (Nebenweg CYP2C9) zum aktiven N-Desmethyl-Metaboliten; fettreiche Mahlzeit verzögert den Wirkeintritt.
- Einsatz: erektile Dysfunktion bei Bedarf, pulmonal-arterielle Hypertonie.
- Besonderheit: merkliche PDE6-Hemmung, daher typische Farbsehstörungen.
Vertreter
Bei erektiler Dysfunktion wirken alle vier Vertreter vergleichbar gut. Sie unterscheiden sich in Wirkeintritt, Wirkdauer und Isoenzym-Selektivität. Sildenafil und Vardenafil sind strukturell eng verwandt (guaninähnlicher Heterobicyclus mit Sulfonylpiperazin), Tadalafil besitzt ein β-Carbolin-Diketopiperazin-Gerüst und eine lange Halbwertszeit.
Wirkmechanismus
PDE-5-Hemmer greifen in den NO-cGMP-Weg ein, einen klassischen Second-Messenger-Weg (Rezeptoren und Signaltransduktion). Sie blockieren den letzten Schritt, den Abbau.
- NO-Freisetzung: Nitrerge Nerven und Endothel setzen NO frei, beim Penis ausgelöst durch sexuelle Stimulation.
- sGC-Aktivierung: NO bindet an das Häm der löslichen Guanylatcyclase (sGC) → GTP wird zu cGMP.
- Proteinkinase G: cGMP aktiviert PKG → Ca²⁺-Einstrom ↓, Ca²⁺-Sequestrierung ↑, Myosin-Leichtkettenphosphatase aktiv.
- Relaxation: Glatte Muskulatur erschlafft, Gefäße und Sinusoide weiten sich, Blut strömt ein.
- Abbau: PDE5 hydrolysiert cGMP zu inaktivem 5′-GMP → PDE-5-Hemmer blockieren diesen Schritt, cGMP bleibt länger erhöht.
Weil nur der Abbau gebremst wird, hängt der Effekt von der laufenden cGMP-Bildung ab: Ohne NO entsteht kein cGMP, das geschützt werden könnte. Deshalb gibt es keine Spontanerektion, wohl aber eine starke Potenzierung jeder zusätzlichen NO-Quelle.
Phosphodiesterasen (PDE1 bis PDE11) hydrolysieren cAMP und/oder cGMP gewebespezifisch. Relevant sind hier PDE5 (cGMP; glatte Muskulatur, Thrombozyten), PDE6 (cGMP; Photorezeptoren der Retina) und PDE11 (cAMP und cGMP; Skelettmuskel, Prostata, Hoden).
Die Selektivität bestimmt das Nebenwirkungsprofil: Sildenafil und Vardenafil hemmen in therapeutischen Konzentrationen auch PDE6, Tadalafil eher PDE11, Avanafil ist am selektivsten für PDE5.
Wirkungen und Anwendung
Alle Wirkungen folgen aus der cGMP-Erhöhung dort, wo PDE5 den cGMP-Abbau dominiert.
- Corpus cavernosum: Relaxation der Trabekelmuskulatur → arterieller Einstrom, venöse Okklusion, Erektion nach Stimulation.
- Lungengefäße: pulmonale Vasodilatation und antiproliferative Wirkung, weil PDE5 in der Pulmonalstrombahn stark exprimiert ist; der Lungengefäßwiderstand sinkt.
- Unterer Harntrakt: Relaxation von Prostata, Blasenhals und Detrusor, zusätzlich verminderte afferente Signale.
- Erektile Dysfunktion: Therapie der Wahl, alle vier Vertreter; Auswahl nach Wirkprofil und gewünschter Spontaneität.
- Benignes Prostatasyndrom: Tadalafil täglich; Symptomreduktion vergleichbar mit α1-Blockern, Vorteil bei gleichzeitiger ED, die Obstruktion selbst bessert sich allenfalls marginal.
- Pulmonal-arterielle Hypertonie: Sildenafil und Tadalafil als Erstlinie, initial meist kombiniert mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
Pharmakokinetik
Kinetisch verhalten sich die Vertreter ähnlich, die Unterschiede liegen vor allem in der Halbwertszeit.
- Gemeinsam: oral, gut lipophil, Abbau überwiegend über CYP3A4, Ausscheidung als Metaboliten vorwiegend über die Fäzes.
- Nahrung: Eine fettreiche Mahlzeit verzögert die Resorption von Sildenafil und Vardenafil (späterer, flacherer Spiegelgipfel), Tadalafil wirkt nahrungsunabhängig.
- Halbwertszeit: Sildenafil, Vardenafil und Avanafil wenige Stunden, Tadalafil etwa 17,5 h; daher ist nur Tadalafil für die tägliche Einnahme geeignet.
- Metabolit: Sildenafil bildet einen aktiven N-Desmethyl-Metaboliten.
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten UAW sind Klasseneffekte der Vasodilatation, einige gehen auf die Hemmung anderer Isoenzyme zurück.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS · Gefäße |
Kopfschmerz, Flush (häufig) | Vasodilatation meningealer und kutaner Gefäße |
Atmung |
Nasenverstopfung | Vasodilatation im Schwellgewebe der Nasenschleimhaut |
Magen-Darm |
Dyspepsie, Reflux | Relaxation des unteren Ösophagussphinkters |
Gefäße |
Hypotonie, Schwindel | systemische Vasodilatation, verstärkt durch Antihypertensiva |
Auge |
Farbsehstörungen (Blau-Grün-Sehen), Lichtempfindlichkeit | PDE6-Hemmung in der Retina → gestörte Phototransduktion (v. a. Sildenafil, Vardenafil) |
Muskel |
Rückenschmerzen, Myalgien | typisch für Tadalafil, diskutiert wird PDE11-Hemmung im Skelettmuskel |
Sexualität |
Priapismus (selten) | anhaltende cGMP-Erhöhung im Schwellkörper; Notfall siehe Erektile Dysfunktion |
Auge · Ohr |
NAION, Hörsturz (sehr selten) | vermutlich Perfusionsstörung des Sehnervenkopfs bzw. Innenohrs |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Gefährlich wird die Klasse vor allem, wenn eine zweite Substanz den cGMP-Weg zusätzlich anschiebt.
- Organische Nitrate und NO-Donoren (Molsidomin, Amylnitrit als „Poppers“): kontraindiziert, lebensbedrohliche Hypotonie.
- sGC-Stimulatoren (Riociguat): kontraindiziert, gleicher Mechanismus der cGMP-Steigerung.
- α1-Blocker: additive Blutdrucksenkung, orthostatische Hypotonie; nur bei stabil eingestelltem Patienten, niedrig beginnen.
- Starke CYP3A4-Hemmer (Ritonavir, Itraconazol, Clarithromycin, Grapefruitsaft): Spiegel stark erhöht, mit Ritonavir teils kontraindiziert; Induktoren wie Rifampicin schwächen die Wirkung ab.
- Kardiovaskuläre Belastbarkeit: Geschlechtsverkehr ist körperliche Belastung; kontraindiziert bei instabiler Angina pectoris, frischem Infarkt oder Schlaganfall, schwerer Herzinsuffizienz, Hypotonie unter 90/50 mmHg.
- Auge: NAION in der Anamnese, Retinitis pigmentosa (teils PDE6-Defekte).
- QT-Zeit: Vardenafil verlängert die QT-Zeit, Vorsicht mit Klasse-IA- und Klasse-III-Antiarrhythmika.
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Nitrate liefern NO und steigern damit die cGMP-Bildung durch die sGC, PDE-5-Hemmer verhindern den cGMP-Abbau. Beide Eingriffe greifen an derselben Kette an und potenzieren sich: cGMP steigt überadditiv, auch im venösen und arteriellen Systemkreislauf. Es drohen ein massiver Blutdruckabfall, reflektorische Tachykardie und Koronarminderperfusion, also gerade bei KHK-Patienten Ischämie bis zum Infarkt.
Nach Sildenafil oder Vardenafil frühestens 24 h, nach Tadalafil frühestens 48 h kein Nitrat geben. Bei Angina pectoris nach PDE-5-Hemmer-Einnahme den Rettungsdienst darüber informieren.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Wirksamkeit ist vergleichbar, entscheidend für die Auswahl sind Kinetik und Selektivität.
| Merkmal | Sildenafil | Vardenafil | Tadalafil | Avanafil |
|---|---|---|---|---|
| Wirkeintritt | etwa 30 bis 60 min | etwa 30 bis 60 min | 30 min bis 2 h | etwa 15 bis 30 min |
| Wirkfenster | etwa 4 bis 5 h | etwa 4 bis 5 h | bis 36 h | etwa 6 h |
| fettreiche Mahlzeit | verzögert | verzögert | kein Einfluss | kaum Einfluss |
| Off-Target | PDE6 | PDE6, QT ↑ | PDE11 | gering |
| Indikationen | ED, PAH | ED | ED, BPS, PAH | ED |
Tadalafil eignet sich wegen seiner langen Halbwertszeit für die tägliche Einnahme: Im Steady State ist cGMP im unteren Harntrakt dauerhaft erhöht, was die BPS-Symptome lindert und zugleich eine ED mitbehandelt, unabhängig vom Zeitpunkt der sexuellen Aktivität. Bedarfsmedikation mit kurz wirksamen Vertretern könnte das nicht leisten.
Teste dich
Aussage 1
Farbsehstörungen unter Sildenafil beruhen auf einer Mithemmung der PDE6 in der Retina.
PDE6 reguliert cGMP in den Photorezeptoren. Sildenafil und Vardenafil hemmen sie in therapeutischen Konzentrationen mit und stören so die Phototransduktion.
Reihenfolge
Zuordnen
Aussage 4
Die Kombination eines PDE-5-Hemmers mit Riociguat ist kontraindiziert, weil beide die cGMP-Konzentration erhöhen.
Riociguat stimuliert die sGC und steigert die cGMP-Bildung, PDE-5-Hemmer verhindern den Abbau. Die Effekte potenzieren sich bis zur schweren Hypotonie.
Aussage 5
PDE-5-Hemmer führen auch ohne sexuelle Stimulation zu einer Erektion, weil sie die cGMP-Bildung direkt steigern.
PDE-5-Hemmer bremsen nur den cGMP-Abbau. Ohne NO-Freisetzung durch sexuelle Stimulation entsteht kein cGMP, sie verstärken also, lösen aber nicht aus.
Warum?
Aussage 7
Eine fettreiche Mahlzeit verzögert die Wirkung von Tadalafil deutlich.
Tadalafil wirkt nahrungsunabhängig. Eine fettreiche Mahlzeit verzögert die Resorption von Sildenafil und Vardenafil.
Aussage 8
PDE-5-Hemmer werden überwiegend über CYP2D6 abgebaut, daher sind Poor Metabolizer besonders gefährdet.
Der Abbau erfolgt überwiegend über CYP3A4. Relevant sind daher starke CYP3A4-Hemmer wie Ritonavir, Itraconazol oder Clarithromycin.
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