Schleifendiuretika
Schleifendiuretika hemmen NKCC2 in der Henle-Schleife und sind die stärksten Diuretika. Im Kern stehen der luminale Wirkort nach tubulärer Sekretion, das Elektrolytmuster aus dem Mechanismus und die Wirksamkeit auch bei eingeschränkter GFR.
Dein roter Faden
- Einordnung: Schleifendiuretika wie Furosemid und Torasemid sind High-ceiling-Diuretika, die stärksten Diuretika mit steiler Dosis-Wirkungs-Kurve.
- Mechanismus: Nach tubulärer Sekretion über OAT hemmen sie NKCC2 von luminal im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife; der Markgradient bricht zusammen.
- Elektrolytmuster: Wegfall des lumenpositiven Potenzials steigert die Ca²⁺- und Mg²⁺-Ausscheidung, mehr Na⁺ im Sammelrohr den K⁺- und H⁺-Verlust; an der Macula densa steigt Renin.
- Indikationen: Ödeme bei Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und Niereninsuffizienz, akutes Lungenödem i.v., Hyperkaliämie und Hypercalcämie; wirksam auch bei eingeschränkter GFR, prognostisch nicht belegt.
- UAW aus dem Mechanismus: Hypovolämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, metabolische Alkalose, Hyperurikämie und Ototoxizität über NKCC1.
- Kontraindikationen und Wechselwirkungen: Anurie und Hypovolämie; Aminoglykoside (Ototoxizität), Herzglykoside (Hypokaliämie), Lithium (Spiegel steigt), NSAR (Wirkungsabschwächung).
- Unterschiede: Torasemid mit hoher, konstanter Bioverfügbarkeit, längerer Wirkung und hepatischer Elimination, Furosemid mit schwankender Resorption und kurzer Wirkung.
Überblick
Schleifendiuretika hemmen den Na⁺-K⁺-2Cl⁻-Cotransporter (NKCC2) im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife und sind damit die stärksten Diuretika. Weil dort ein großer Teil des filtrierten Natriums rückresorbiert wird, lässt sich die Natriurese über einen weiten Dosisbereich steigern. Die Einordnung aller Diuretika nach Wirkort steht in der Diuretika-Übersicht.
Diuretikum mit steiler Dosis-Wirkungs-Kurve und hohem Maximaleffekt: bis zu etwa einem Viertel des filtrierten Na⁺ wird ausgeschieden. Thiazide erreichen früh ein niedriges Plateau (low ceiling).
- Wirkprofil: stark, schnell einsetzend, kurz wirksam.
- Eingeschränkte GFR: bleiben wirksam, daher Diuretikum der Wahl bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz.
- Elektrolytmuster: Verlust von Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺ und H⁺.
- Stellenwert: Mittel der Wahl zur Ödemausschwemmung, v. a. bei Herzinsuffizienz; rein symptomatisch.
Typischer Vertreter ist Furosemid, i.v. auch Notfallmedikament beim Lungenödem.
- Prinzip: Sulfamoylbenzoesäure-Derivat, hemmt NKCC2 von luminal.
- Kinetik: oral stark schwankende Bioverfügbarkeit, Wirkdauer etwa 6 h, überwiegend renal eliminiert.
- Einsatz: Ödeme, akutes Lungenödem (i.v.), Volumenüberladung bei Niereninsuffizienz.
- Besonderheit: i.v. Venodilatation schon vor Einsetzen der Diurese.
Vertreter
Alle Schleifendiuretika sind organische Säuren mit gleicher Maximalwirkung. Furosemid, Bumetanid und Piretanid sind Sulfamoylbenzoesäuren und wirken kurz, Torasemid (Pyridin-Sulfonylharnstoff) wirkt länger und wird verlässlich resorbiert.
Wirkmechanismus
Schleifendiuretika binden von der luminalen Seite an NKCC2 und konkurrieren dort mit Cl⁻. Die Transporterphysiologie der Henle-Schleife steht unter Nierenfunktion.
- Zugang zum Wirkort: hohe Plasmaproteinbindung, kaum Filtration → Sekretion über organische Anionentransporter (OAT) im proximalen Tubulus ins Lumen.
- NKCC2-Blockade: NaCl-Resorption ↓ → Markgradient bricht zusammen → Harn wird weder konzentriert noch verdünnt, große Mengen annähernd isotonen Harns.
- Lumenpositives Potenzial fällt weg: kein K⁺-Recycling über ROMK → parazelluläre Resorption von Ca²⁺ und Mg²⁺ ↓ → Calciurie, Magnesiurie.
- Distale Folgen: mehr Na⁺ im Sammelrohr → Resorption über ENaC im Austausch gegen K⁺- und H⁺-Sekretion, verstärkt durch Aldosteron.
- Macula densa: NKCC2 auch dort gehemmt → NaCl-Signal fehlt → Reninfreisetzung ↑, tubuloglomeruläres Feedback ausgeschaltet.
Bei i.v.-Gabe senkt Furosemid die Vorlast schon vor der Diurese durch Venodilatation, vermittelt über Prostaglandinfreisetzung. Diese Prostaglandinabhängigkeit erklärt die Abschwächung durch NSAR.
Wirkungen und Anwendung
Aus der starken Natriurese folgen Volumenentzug und Vorlastsenkung, aus dem Elektrolytmuster zwei Sonderindikationen.
- Kardiale Ödeme: Mittel der Wahl zur Volumenreduktion bei Herzinsuffizienz; Prognosenutzen nicht belegt, daher Dosis regelmäßig prüfen und möglichst reduzieren.
- Akutes Lungenödem: Furosemid i.v., Venodilatation plus Diurese.
- Aszites: bei Leberzirrhose zusätzlich zu Spironolacton, Furosemid möglichst oral.
- Niereninsuffizienz: gegen Ödeme und Volumenhypertonie bei eingeschränkter GFR, höhere Dosen nötig.
- Hypertonie: nur bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz oder Herzinsuffizienz, weil die kurze Wirkung den Druck kaum anhaltend senkt (Hypertonie).
- Hyperkaliämie, Hypercalcämie: forcierte Ausscheidung von K⁺ bzw. Ca²⁺, bei Hypercalcämie erst nach Volumengabe.
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Im dicken aufsteigenden Teil wird etwa ein Viertel des filtrierten Na⁺ resorbiert, im distalen Konvolut nur ein kleiner Rest; auch bei kleiner Filtrationsmenge bleibt so unter Schleifendiuretika eine relevante Natriurese. Höhere Dosen braucht man, weil retinierte organische Säuren um die tubuläre Sekretion konkurrieren. Schleifendiuretika heben das lumenpositive Potenzial auf und steigern die Calciurie, Thiazide senken dagegen das intrazelluläre Na⁺ und fördern über den basolateralen Na⁺/Ca²⁺-Austausch die Ca²⁺-Resorption.
Pharmakokinetik
Entscheidend ist die Konzentration im Tubuluslumen, nicht der Plasmaspiegel.
- Tubuläre Sekretion: über OAT; vermindert bei Niereninsuffizienz (urämische Säuren) und durch Probenecid.
- Bioverfügbarkeit: Furosemid oral stark schwankend (Nahrung, Darmwandödem), Torasemid und Bumetanid hoch und verlässlich.
- Wirkdauer und Rebound: kurz; danach Na⁺-Retention über RAAS und Sympathikus, bei hoher Kochsalzzufuhr gleicht sich die Tagesbilanz teils aus.
- Elimination: Furosemid überwiegend renal (Kumulation bei CKD), Torasemid hepatisch über CYP2C9.
Unerwünschte Wirkungen
Fast alle Klasseneffekte folgen aus Natriurese und Elektrolytmuster, die Ototoxizität aus der Hemmung der Isoform NKCC1.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Gefäße |
Hypovolämie, Hypotonie, Thromboseneigung | massive Natriurese, Hämokonzentration; bei Älteren Stürze, prärenales Nierenversagen |
Niere |
Hypokaliämie | mehr Na⁺ im Sammelrohr + sekundärer Hyperaldosteronismus → K⁺-Sekretion ↑ |
Niere |
Hypomagnesiämie, Hypocalcämie | lumenpositives Potenzial fehlt → parazelluläre Resorption ↓ |
Niere |
Metabolische Alkalose | H⁺-Sekretion ↑, Kontraktionsalkalose |
Stoffwechsel |
Hyperurikämie, Gicht | Volumenmangel → proximale Uratresorption ↑, Konkurrenz um OAT-Sekretion |
Stoffwechsel |
Hyperglykämie | Hypokaliämie hemmt die Insulinsekretion (schwächer als bei Thiaziden) |
Ohr |
Ototoxizität | NKCC1 der Stria vascularis → Endolymphbildung gestört; v. a. bei rascher i.v.-Gabe hoher Dosen, meist reversibel |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen ergeben sich aus Volumen- und Elektrolytverlust.
- Anurie: kein Wirkort erreichbar, nur Toxizität.
- Hypovolämie, schwere Hypokaliämie oder Hyponatriämie: werden verstärkt.
- Coma hepaticum: Hypokaliämie und Alkalose fördern die Ammoniakbelastung des ZNS.
- Herzglykoside: Hypokaliämie → weniger K⁺-Konkurrenz an der Na⁺/K⁺-ATPase → Glykosidtoxizität ↑.
- Lithium: Na⁺-Verlust → proximale Li⁺-Rückresorption ↑ → Lithium-Spiegel ↑.
- NSAR: Prostaglandinsynthese ↓ → Diurese und Venodilatation ↓; mit RAAS-Hemmern Nierenversagen (ACE-Hemmer).
- Weitere Kaliumverluste: Glucocorticoide, Laxanzien, β₂-Agonisten; QT-verlängernde Arzneistoffe → Torsade-Risiko.
Beide schädigen das Innenohr, zusammen drohen irreversible Hörschäden. Volumenmangel steigert zudem die Nephrotoxizität der Aminoglykoside.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Mechanismus und Maximalwirkung sind gleich, die Vertreter unterscheiden sich in Kinetik und Potenz. Torasemid wird bei Herzinsuffizienz wegen verlässlicher Resorption und längerer Wirkung oft bevorzugt, ein Prognosevorteil gegenüber Furosemid ist nicht belegt.
| Merkmal | Furosemid | Torasemid | Bumetanid | Piretanid |
|---|---|---|---|---|
| Orale Bioverfügbarkeit | schwankend | hoch, konstant | hoch | hoch |
| Wirkdauer | kurz | länger, wenig Rebound | kurz | kurz |
| Elimination | überwiegend renal | hepatisch (CYP2C9) | renal und hepatisch | renal und hepatisch |
| Besonderheit | i.v. Notfallmittel | einmal täglich | sehr potent | geringe Bedeutung |
Teste dich
Aussage 1
Unter Schleifendiuretika steigt die Reninfreisetzung, weil NKCC2 auch in der Macula densa gehemmt wird.
Die Macula densa registriert NaCl über NKCC2. Ist er gehemmt, fehlt das NaCl-Signal und die Reninfreisetzung steigt.
Aussage 2
Schleifendiuretika erreichen ihren Wirkort überwiegend durch tubuläre Sekretion über organische Anionentransporter.
Wegen hoher Plasmaproteinbindung werden sie kaum filtriert und gelangen über OAT im proximalen Tubulus ins Lumen, wo sie NKCC2 von luminal hemmen.
Aussage 3
Furosemid hemmt den Na⁺-Cl⁻-Cotransporter im distalen Konvolut.
Furosemid hemmt NKCC2 im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife. Den Na⁺-Cl⁻-Cotransporter im distalen Konvolut hemmen die Thiazide.
Warum?
Lückentext
Aussage 6
Torasemid hat eine niedrigere und stärker schwankende orale Bioverfügbarkeit als Furosemid.
Umgekehrt: Torasemid wird hoch und konstant resorbiert, Furosemid oral stark schwankend.
Zuordnen
Aussage 8
Schleifendiuretika senken die renale Calciumausscheidung.
Sie steigern sie, weil das lumenpositive Potenzial wegfällt und die parazelluläre Ca²⁺-Resorption sinkt. Thiazide senken die Calciumausscheidung.
Aussage 9
Die Ototoxizität der Schleifendiuretika beruht auf einer Hemmung von NKCC1 in der Stria vascularis.
NKCC1 ist an der Endolymphbildung beteiligt. Die Störung tritt v. a. bei rascher i.v.-Gabe hoher Dosen auf und ist meist reversibel.
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