Nierenfunktion
Die Niere filtriert, resorbiert segmentweise über spezifische Transporter und konzentriert den Harn. Kern für die Pharmakologie sind die glomeruläre Hämodynamik (GFR, Clearance) und die Transporter je Nephronsegment als Targets der Diuretika und SGLT2-Inhibitoren.
Dein roter Faden
- Einordnung: Die Niere scheidet aus, hält Volumen, Osmolalität und Elektrolyte konstant und bildet Renin, Erythropoetin und Calcitriol; Funktionseinheit ist das Nephron.
- Filtration: Die GFR hängt vom effektiven Filtrationsdruck ab und wird über Autoregulation (myogen, tubuloglomeruläres Feedback an der Macula densa) an der afferenten Arteriole konstant gehalten; Prostaglandine weiten afferent, Angiotensin II verengt efferent.
- Clearance und eGFR: Die Clearance ist das je Zeit gereinigte Plasmavolumen; Kreatinin wird filtriert und gering sezerniert, die eGFR schätzt daraus die Nierenfunktion.
- Tubulärer Transport: Proximal NHE3, Carboanhydrase und SGLT2 (etwa 65 % des Na⁺), Henle NKCC2 mit ROMK (etwa 25 %), distal NCC, Sammelrohr ENaC mit gekoppelter K⁺-Sekretion; organische Anionen und Kationen werden proximal über OAT bzw. OCT2/MATE sezerniert.
- Harnkonzentrierung: NKCC2 baut über Gegenstrommultiplikation und Harnstoff-Recycling den Markgradienten auf, ADH baut über V2-Rezeptor, cAMP und Aquaporin-2 Wasserkanäle ins Sammelrohr ein.
- Angriffspunkte: Jeder Transporter ist ein Target (Carboanhydrase, SGLT2, NKCC2, NCC, ENaC, MR, V2); die Wirkstärke der Diuretika folgt dem nicht kompensierten Na⁺-Anteil.
- Glomeruläre Hämodynamik: RAAS-Hemmer senken den intraglomerulären Druck efferent, SGLT2-Inhibitoren afferent über das TGF, NSAR senken die GFR durch afferente Konstriktion.
Orientierung
Die Niere hält das innere Milieu konstant und ist neben der Leber das wichtigste Eliminationsorgan für Arzneistoffe. Pharmakologisch zählt sie doppelt: Ihre Transporter sind Targets der Diuretika, und ihre Funktion (GFR) bestimmt, wie renal eliminierte Arzneistoffe dosiert werden.
- Ausscheidung: Harnstoff, Kreatinin, Harnsäure, Fremd- und Arzneistoffe (Ausscheidung).
- Homöostase: Volumen, Osmolalität, Elektrolyte, Säure-Basen-Status (Wasser- und Elektrolythaushalt).
- Endokrin: Renin, Erythropoetin (renale Anämie), Calcitriol (Calciumhomöostase).
Funktionseinheit ist das Nephron (etwa eine Million je Niere): Glomerulum mit Bowman-Kapsel, proximaler Tubulus, Henle-Schleife, distaler Tubulus; mehrere Nephrone münden in ein Sammelrohr. Die Transportprinzipien setzt die Seite Membrantransport voraus.
Glomeruläre Filtration
Im Glomerulum entstehen täglich etwa 180 l Primärharn, ein nahezu proteinfreies Ultrafiltrat; davon bleiben etwa 1,5 l Endharn. Die Barriere (gefenstertes Endothel, Basalmembran, Podozyten-Schlitzmembran) trennt nach Größe und Ladung.
- Siebkoeffizient: ≈ 1 für kleine Moleküle, nahe 0 für Albumin (groß, negativ geladen); filtriert wird nur der freie Anteil eines Arzneistoffs.
- Glomeruläre Filtrationsrate (GFR): filtriertes Volumen je Zeit, normal etwa 120 ml/min; bestimmt durch den effektiven Filtrationsdruck (glomerulärer Kapillardruck minus Druck in der Bowman-Kapsel minus onkotischer Druck) und die Filtrationsfläche.
Autoregulation
Die Autoregulation hält Nierendurchblutung und GFR zwischen mittleren arteriellen Drücken von etwa 80 und 180 mmHg konstant. Stellglied ist die afferente Arteriole.
- Myogen (Bayliss-Effekt): Dehnung der Gefäßwand → Kontraktion der glatten Muskulatur.
- Tubuloglomeruläres Feedback (TGF): Die Macula densa misst über NKCC2 die NaCl-Konzentration im frühdistalen Tubulus. Steigt sie → Adenosin (A₁) → afferente Konstriktion → GFR ↓.
Unabhängig davon weiten Prostaglandine (PGE₂, PGI₂) die afferente Arteriole, Angiotensin II verengt bevorzugt die efferente. Beide stützen die GFR, wenn die Perfusion sinkt, etwa bei Volumenmangel oder Herzinsuffizienz.
Clearance und eGFR
Aus der Ausscheidung eines Markers lässt sich die GFR berechnen.
Plasmavolumen, das je Zeiteinheit vollständig von einem Stoff befreit wird: \(C = \frac{U \cdot \dot V}{P}\). Für einen frei filtrierten, weder resorbierten noch sezernierten Stoff (Inulin) gilt Clearance = GFR.
- Kreatinin: konstant gebildet, frei filtriert, gering sezerniert (OCT2, MATE) → überschätzt die GFR leicht; Trimethoprim und Cimetidin hemmen die Sekretion → Kreatinin ↑ ohne echten GFR-Abfall.
- eGFR: aus Serum-Kreatinin, Alter und Geschlecht geschätzt (CKD-EPI), in ml/min/1,73 m²; alternativ Cystatin C. Zur Dosisanpassung siehe besondere Patientengruppen.
Tubulärer Transport
Die basolaterale Na⁺/K⁺-ATPase hält in allen Segmenten das intrazelluläre Na⁺ niedrig. Apikal nimmt jedes Segment Na⁺ über einen eigenen Transporter auf, und genau diese Transporter sind die Targets der Diuretika.
| Segment | Anteil Na⁺-Resorption | Apikaler Transporter | Gekoppelte Leistung |
|---|---|---|---|
| Proximaler Tubulus | etwa 65 % | NHE3 (Na⁺/H⁺), SGLT2 | HCO₃⁻, Glucose, Aminosäuren; Wasser isoosmotisch (AQP1) |
| Dicker aufsteigender Teil der Henle-Schleife | etwa 25 % | NKCC2 (Na⁺-K⁺-2Cl⁻), ROMK | lumenpositives Potenzial → Ca²⁺, Mg²⁺ parazellulär; wasserundurchlässig |
| Distaler Tubulus | etwa 5–7 % | NCC (Na⁺-Cl⁻) | transzelluläre Ca²⁺-Resorption (TRPV5, NCX) |
| Sammelrohr, Hauptzellen | etwa 2–3 % | ENaC (aldosteronabhängig) | lumennegatives Potenzial → K⁺-Sekretion; Wasser über AQP2 |
- Bicarbonat: sezerniertes H⁺ bildet mit HCO₃⁻ H₂CO₃, luminale Carboanhydrase spaltet zu CO₂ + H₂O; CO₂ diffundiert in die Zelle, intrazelluläre Carboanhydrase regeneriert HCO₃⁻ für den Rücktransport ins Blut.
- ROMK: recycelt K⁺ ins Lumen, damit NKCC2 genug K⁺ hat, und erzeugt so das lumenpositive Potenzial für Ca²⁺ und Mg²⁺.
- Schaltzellen: Typ A sezerniert H⁺, Typ B HCO₃⁻.
- K⁺-Sekretion: steigt mit distalem Na⁺-Angebot, Harnfluss und Aldosteron → Hypokaliämie unter NKCC2- und NCC-Hemmung, Hyperkaliämie unter ENaC- oder MR-Blockade.
Die Wirkstärke eines Diuretikums folgt dem Na⁺-Anteil im Zielsegment, der stromabwärts nicht kompensiert wird: Carboanhydrasehemmer wirken trotz proximalem Angriff schwach, NKCC2-Hemmer am stärksten.
Sekretion organischer Ionen
Der proximale Tubulus sezerniert zusätzlich aktiv organische Ionen, auch proteingebundene Arzneistoffe.
- Anionen: basolateral OAT1/OAT3 → Penicilline, Methotrexat, Schleifendiuretika und Thiazide; Probenecid hemmt kompetitiv. Die Diuretika erreichen so ihren luminalen Wirkort, deshalb wirken sie bei Niereninsuffizienz schwächer.
- Kationen: basolateral OCT2, apikal MATE1/MATE2-K → Metformin, Kreatinin; Hemmung durch Cimetidin, Trimethoprim.
Harnkonzentrierung
Konzentrieren kann die Niere nur, weil das Mark hyperosmolar ist (bis etwa 1.200 mosmol/kg) und das Sammelrohr seine Wasserdurchlässigkeit reguliert.
- Einzeleffekt: Der dicke aufsteigende Teil pumpt NaCl über NKCC2 ins Interstitium, Wasser kann nicht folgen.
- Absteigender Teil: wasserdurchlässig (AQP1) → Wasser tritt ins hyperosmolare Interstitium aus, die Tubulusflüssigkeit konzentriert sich.
- Gegenstrommultiplikation: Die konzentrierte Flüssigkeit erreicht erneut den aufsteigenden Teil; der kleine horizontale Gradient vervielfacht sich längs der Schleife zum Gradienten Rinde → Papille.
- Harnstoff-Recycling: Unter ADH verlässt Harnstoff im inneren Mark über UT-A das Sammelrohr und trägt etwa die Hälfte der Mark-Osmolalität.
NKCC2-Hemmung hebt den Einzeleffekt und damit den Gradienten auf: Der Harn wird nahezu isoton.
V2-Rezeptor und Aquaporin-2
Ob Wasser dem Gradienten folgt, entscheidet ADH (Vasopressin).
- Signalweg: V2-Rezeptor (basolateral, Hauptzelle) → Gs → cAMP ↑ → PKA → Einbau von Aquaporin-2 in die apikale Membran → Wasser folgt ins Mark. Ohne ADH wird AQP2 internalisiert, der Harn verdünnt.
- Pharmaka: Desmopressin (V2-Agonist), Vaptane (V2-Antagonisten), Lithium (AQP2 ↓ → nephrogener Diabetes insipidus).
Juxtaglomerulärer Apparat
Macula densa, reninbildende granulierte Zellen der afferenten Arteriole und extraglomeruläres Mesangium koppeln Tubulus und Glomerulum desselben Nephrons.
- Renin ↑ bei: NaCl ↓ an der Macula densa, Perfusionsdruck ↓, β₁-Stimulation; weiter im RAAS.
- Pharmaka: NKCC2-Hemmer blockieren den NaCl-Sensor → Renin ↑; Betablocker senken Renin.
Pharmakologische Angriffspunkte
Fast jedes Segment liefert ein Target; die Diuretika-Übersicht ordnet die Klassen nach Wirkort und Wirkstärke.
| Target | Segment | Klasse | Effekt |
|---|---|---|---|
| Carboanhydrase | proximal | Carboanhydrasehemmer | NaHCO₃-Diurese, schwach |
| SGLT2 | proximal | SGLT2-Inhibitoren | Glucosurie, milde Natriurese |
| Osmotisch (kein Transporter) | proximal, absteigender Teil | Osmodiuretika | Wasser bleibt im Lumen |
| NKCC2 | dicker aufsteigender Teil | Schleifendiuretika | stärkste Natriurese, Ca²⁺-/Mg²⁺-Verlust |
| NCC | distal | Thiazide | mittelstark, Ca²⁺-Retention |
| ENaC | Sammelrohr | kaliumsparende Diuretika | schwach, K⁺ ↑ |
| MR | Sammelrohr | MRA | ENaC-Expression ↓, K⁺ ↑ |
| V2 | Sammelrohr | Vaptane | Aquarese ohne Elektrolytverlust |
Glomeruläre Hämodynamik
Drei Klassen verändern den intraglomerulären Druck, jede an einer anderen Arteriole.
- RAAS-Hemmer (ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten): efferente Dilatation → intraglomerulärer Druck ↓ → Albuminurie ↓, langfristig nephroprotektiv.
- SGLT2-Inhibitoren: mehr NaCl an der Macula densa → TGF → afferente Konstriktion → Hyperfiltration ↓.
- NSAR: Prostaglandine ↓ → afferente Konstriktion → GFR ↓, besonders bei Volumenmangel.
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Beide senken den intraglomerulären Druck, der ACE-Hemmer über efferente Dilatation, der SGLT2-Inhibitor über das tubuloglomeruläre Feedback an der afferenten Arteriole. Der initiale Abfall ist hämodynamisch, reversibel und Ausdruck der gewünschten Entlastung der Glomeruli, die den Funktionsverlust langfristig bremst. Ein moderater Kreatininanstieg (bis etwa 30 %) wird toleriert; ein starker Anstieg spricht für eine angiotensinabhängige Perfusion, etwa bei Volumenmangel oder Nierenarterienstenose.
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Lückentext
Aussage 4
Ca²⁺ und Mg²⁺ werden im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife parazellulär resorbiert, angetrieben durch das lumenpositive Potenzial.
ROMK recycelt K⁺ ins Lumen und erzeugt das lumenpositive Potenzial, das die zweiwertigen Kationen parazellulär treibt.
Aussage 5
Metformin wird proximal über organische Anionentransporter (OAT1/OAT3) sezerniert.
Metformin ist ein Kation und wird über OCT2 und MATE sezerniert; OAT1/OAT3 transportieren Anionen wie Penicilline oder Methotrexat.
Aussage 6
Der V2-Rezeptor ist Gq-gekoppelt und baut über Ca²⁺ Aquaporin-2 in die apikale Membran ein.
Der V2-Rezeptor ist Gs-gekoppelt: cAMP ↑ → PKA → Einbau von Aquaporin-2.
Aussage 7
Beim tubuloglomerulären Feedback führt eine erhöhte NaCl-Konzentration an der Macula densa zu einer Dilatation der afferenten Arteriole.
Falsche Richtung: Erhöhtes NaCl führt über Adenosin (A₁) zur afferenten Konstriktion und senkt die GFR.
Warum?
Aussage 9
Angiotensin II verengt bevorzugt die efferente Arteriole und stützt so die GFR bei verminderter Perfusion.
Die efferente Konstriktion hebt den glomerulären Kapillardruck; deshalb sinkt die GFR, wenn RAAS-Hemmer diese Wirkung aufheben.
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