Alkylanzien
Alkylanzien übertragen über reaktive Elektrophile Alkylgruppen auf die DNA und vernetzen sie. Den Kern bilden die Aziridinium-Chemie der Stickstofflost-Derivate, die CYP-Aktivierung des Cyclophosphamids bis zum Acrolein und die Begründung der Mesna-Gabe.
Dein roter Faden
- Einordnung: Alkylanzien sind zyklusunspezifische, DNA-schädigende Zytostatika mit fünf Untergruppen von Stickstofflost bis Triazen.
- Mechanismus: Ein Aziridinium- oder Carbeniumion alkyliert vor allem N7-Guanin; bifunktionelle Stoffe vernetzen die DNA, was Replikation blockiert und Apoptose auslöst.
- Prodrug-Aktivierung: Cyclophosphamid wird über CYP2B6 4-hydroxyliert, Aldophosphamid zerfällt in der Zelle zu Phosphoramid-Lost und Acrolein.
- Acrolein und Mesna: Acrolein verursacht die hämorrhagische Zystitis; Mesna bindet es im Harn als Thioether, ohne die Antitumorwirkung zu stören.
- Unterschiede: Ifosfamid bildet mehr neuro- und nephrotoxischen Chloracetaldehyd, Temozolomid ist oral und ZNS-gängig und hängt vom MGMT-Status ab, Busulfan dient der Konditionierung.
- Langzeitrisiken: Gonadotoxizität, Sekundärleukämien und Lungenfibrose (Busulfan, Carmustin).
- KI und WW: Schwangerschaft kontraindiziert; CYP-Induktoren und -Inhibitoren verändern die Aktivierung der Oxazaphosphorine.
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Überblick
Alkylanzien sind DNA-schädigende Zytostatika. Sie bilden Elektrophile, die Alkylgruppen kovalent auf nukleophile Zentren der DNA übertragen (Alkylierung), bevorzugt auf N7 des Guanins. Sie wirken zyklusunspezifisch und sind selbst mutagen. Den allgemeinen Rahmen beschreibt Zytostatika allgemein. Platinverbindungen wirken ähnlich, sind aber keine Alkylanzien.
- Stickstofflost-Derivate: Bis(2-chlorethyl)amin (Stickstofflost) als bifunktionelle Gruppe.
- Oxazaphosphorine: zyklische Phosphorsäurediamide des Losts, inaktive Prodrugs.
- Alkylsulfonate: Methansulfonat als Abgangsgruppe.
- Nitrosoharnstoffe: spontaner Zerfall, lipophil.
- Triazene: monofunktionell methylierend.
Typischer Vertreter ist Cyclophosphamid, das am breitesten eingesetzte Oxazaphosphorin.
- Prinzip: Prodrug eines bifunktionellen Stickstofflosts, vernetzt die DNA.
- Kinetik: hepatische Aktivierung v. a. über CYP2B6, oral und i. v.
- Einsatz: Lymphome, Mammakarzinom, Konditionierung, schwere Autoimmunerkrankungen.
- Besonderheit: Metabolit Acrolein → hämorrhagische Zystitis, daher Mesna.
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich darin, wie das Elektrophil entsteht (CYP-Aktivierung oder spontan), wie viele Arme alkylieren und wohin sie sich verteilen. Daraus folgen Applikation, Organtoxizität und Indikation.
Wirkmechanismus
Beim Stickstofflost greift das freie Elektronenpaar des Stickstoffs intramolekular das β-Kohlenstoffatom an, Chlorid tritt aus und es entsteht ein gespanntes, stark elektrophiles Aziridiniumion. Nitrosoharnstoffe liefern Chlorethyl-Carbeniumionen, Triazene Methyldiazoniumionen.
- Aktivierung: Aziridinium- oder Carbeniumion entsteht.
- Alkylierung: Angriff vor allem an N7-Guanin, daneben O6-Guanin und N3-Adenin.
- Quervernetzung: bifunktionelle Stoffe alkylieren mit dem zweiten Arm ein weiteres Guanin → Interstrang- (stark zytotoxisch) oder Intrastrang-Vernetzung (DNA-Quervernetzung).
- Folgen: Strangtrennung und Replikation blockiert, Strangbrüche → p53-vermittelte Apoptose.
Monofunktionelle Stoffe wie Temozolomid vernetzen nicht. Ihr entscheidendes Addukt O6-Methylguanin paart mit Thymin, die Mismatch-Reparatur läuft ins Leere und erzeugt Doppelstrangbrüche. Resistenz entsteht durch DNA-Reparatur und durch Abfangen der Elektrophile mit Glutathion (Glutathion-S-Transferasen).
Die O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase überträgt die Alkylgruppe von O6-Guanin auf ein eigenes Cystein und wird dabei verbraucht. Ist ihr Promotor im Tumor methyliert, wirken Temozolomid und Nitrosoharnstoffe besser.
Wirkungen und Anwendung
Alkylanzien sind zytotoxisch und, weil Lymphozyten besonders empfindlich sind, immunsuppressiv.
- Hämatologische Neoplasien: Lymphome und CLL (Cyclophosphamid, Bendamustin), Multiples Myelom (Melphalan).
- Solide Tumoren: Mammakarzinom (Cyclophosphamid), Sarkome und Keimzelltumoren (Ifosfamid).
- Hirntumoren: Glioblastom (Temozolomid mit Strahlentherapie), Gliome (Carmustin); Temozolomid auch bei aggressiven, anders nicht behandelbaren Prolaktinomen.
- Konditionierung: Hochdosis-Melphalan, Busulfan oder Cyclophosphamid vor Stammzelltransplantation, weil hier Myeloablation das Ziel ist; Cyclophosphamid auch zur Lymphodepletion vor CAR-T-Zellen.
- Autoimmunerkrankungen: Cyclophosphamid bei organbedrohenden Kollagenosen und proliferativer Lupusnephritis, wegen Gonadotoxizität schweren Fällen vorbehalten.
Pharmakokinetik
Cyclophosphamid selbst ist inert: Die Phosphorylgruppe zieht Elektronendichte vom Lost-Stickstoff ab, ein Aziridiniumion kann sich nicht bilden. Erst im Phosphoramid-Lost ist die Gruppe als Anion so wenig elektronenziehend, dass der Stickstoff reagiert.
- 4-Hydroxylierung: in der Leber v. a. durch CYP2B6 → 4-Hydroxycyclophosphamid, im Gleichgewicht mit Aldophosphamid.
- Spontane β-Eliminierung: in der Zelle zerfällt Aldophosphamid in Phosphoramid-Lost (alkylierend) und Acrolein (urotoxisch).
- Entgiftung: Aldehyddehydrogenase oxidiert Aldophosphamid zu inaktivem Carboxyphosphamid; ALDH-reiche hämatopoetische Stammzellen werden so geschont.
- Ifosfamid: v. a. CYP3A4, langsamer aktiviert, mehr N-Dechlorethylierung → Chloracetaldehyd.
- Temozolomid: oral fast vollständig bioverfügbar, zerfällt bei physiologischem pH ohne CYP zum Methyldiazoniumion.
- Liquorgängig: Carmustin (lipophil, ungeladen) und Temozolomid; auch Busulfan, daher Krampfanfälle.
Unerwünschte Wirkungen
Neben den Klasseneffekten aller Zytostatika prägen reaktive Metaboliten und die Mutagenität das Profil.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Blut |
Myelosuppression | proliferierendes Knochenmark, Klasseneffekt (Zytostatika allgemein) |
ZNS |
Übelkeit, Erbrechen | dosisabhängig, Hochdosis-Cyclophosphamid hoch emetogen (CINV) |
Blase |
Hämorrhagische Zystitis | Acrolein im Harn schädigt das Urothel |
ZNS · Niere |
Enzephalopathie, Tubulusschaden | Chloracetaldehyd (Ifosfamid) |
Sexualität |
Gonadotoxizität | Keimzellen teilen sich → Infertilität |
Blut |
Sekundäre AML, MDS | mutagen, nach Jahren |
Atmung |
Lungenfibrose | Busulfan, Carmustin, kumulativ |
Die Mesna-Uroprotektion ist bei Ifosfamid obligat, bei Cyclophosphamid in hoher Dosis; das Toxizitätsmanagement ergänzt Hydratation.
Antwort anzeigen
Mesna (2-Mercaptoethansulfonat) wird im Blut zum inaktiven Disulfid Dimesna oxidiert und erst im Tubulus wieder zum freien Thiol reduziert. Im Harn addiert die SH-Gruppe an die Doppelbindung des Acroleins (Michael-Addition) zu einem untoxischen Thioether. Die Sulfonatgruppe hält Mesna so polar, dass es kaum in Zellen gelangt und das Phosphoramid-Lost nicht abfängt.
Mesna schützt nur die Blase. Gegen die Chloracetaldehyd-Toxizität von Ifosfamid an ZNS und Niere hilft es nicht.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen folgen aus Mutagenität und Myelotoxizität, Wechselwirkungen vor allem aus der Prodrug-Aktivierung.
- Schwangerschaft und Stillzeit: teratogen und mutagen; zuverlässige Kontrazeption für beide Geschlechter, auch nach Therapieende (Schwangerschaft und Stillzeit).
- Harnabflussstörung, Zystitis: bei Oxazaphosphorinen, weil Acrolein länger am Urothel verweilt.
- CYP-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut): schnellere Aktivierung → mehr toxische Metaboliten, bei Ifosfamid mehr Chloracetaldehyd.
- CYP-Inhibitoren (Azol-Antimykotika, Clarithromycin): verzögerte Aktivierung → Wirkverlust möglich.
- Additive Myelotoxizität: andere Zytostatika, Strahlentherapie; Lebendimpfstoffe meiden.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Kleine Strukturänderungen verschieben Aktivierung, Verteilung und Toxizität deutlich.
| Wirkstoff | Merkmal | Konsequenz |
|---|---|---|
| Cyclophosphamid | beide Chlorethylarme am exozyklischen N | rasche Aktivierung, kaum neurotoxisch |
| Ifosfamid | ein Arm an den Ring-N verschoben (Isomer) | mehr Chloracetaldehyd, Mesna immer |
| Bendamustin | Lost plus purinähnliches Benzimidazol | unvollständige Kreuzresistenz, anhaltende CD4-Lymphopenie |
| Temozolomid | Imidazotetrazin, monofunktionell | oral, ZNS-gängig, besser bei methyliertem MGMT-Promotor |
| Busulfan | Alkylsulfonat, trifft Stammzellen | myeloablativ → Konditionierung, Spiegel per TDM |
Teste dich
Reihenfolge
Aussage 2
Ifosfamid ist ein Strukturisomer des Cyclophosphamids, bei dem ein Chlorethylarm an den Ring-Stickstoff verschoben ist.
Diese Verschiebung verlangsamt die 4-Hydroxylierung und begünstigt die N-Dechlorethylierung zu Chloracetaldehyd.
Aussage 3
CYP-Inhibitoren verstärken die Wirkung von Cyclophosphamid.
Cyclophosphamid ist ein Prodrug. CYP-Inhibitoren verzögern die Aktivierung, sodass eher ein Wirkverlust droht.
Aussage 4
Stickstofflost-Derivate alkylieren die DNA über ein intramolekular gebildetes Aziridiniumion.
Das freie Elektronenpaar des Stickstoffs greift das β-Kohlenstoffatom an, Chlorid tritt aus, das gespannte Aziridiniumion ist das eigentliche Elektrophil.
Warum?
Aussage 6
Mesna verhindert auch die Ifosfamid-Enzephalopathie.
Mesna bindet Acrolein im Harn und schützt nur die Blase. Die Enzephalopathie geht auf Chloracetaldehyd zurück, gegen den Mesna nicht hilft.
Aussage 7
Temozolomid muss wie Cyclophosphamid durch CYP-Enzyme in der Leber aktiviert werden.
Temozolomid zerfällt bei physiologischem pH ohne CYP zum Methyldiazoniumion. CYP-abhängig sind die Oxazaphosphorine.
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