Aromatasehemmer
Aromatasehemmer senken die Estrogenbildung, indem sie CYP19A1 hemmen, und sind der Standard der endokrinen Therapie des HR-positiven Mammakarzinoms nach der Menopause. Den Kern bilden die periphere Aromatisierung, die Typen I und II, der Menopausenstatus und der Knochen.
Dein roter Faden
- Einordnung: Aromatasehemmer hemmen CYP19A1 und sind der Standard der endokrinen Therapie des HR-positiven Mammakarzinoms postmenopausal.
- Periphere Aromatisierung: Nach der Menopause entsteht Estrogen vor allem in Fettgewebe, Muskel und Tumor aus adrenalen Androgenen, genau dort setzen die Hemmer an.
- Zwei Typen: Anastrozol und Letrozol koordinieren mit dem Triazol reversibel an das Häm-Eisen (Typ II), Exemestan bindet als steroidaler Suizid-Inhibitor irreversibel (Typ I).
- Menopausenstatus: Prämenopausal nur mit GnRH-Analogon, weil sonst die wegfallende Rückkopplung das Ovar stimuliert; eine Chemo-Amenorrhö ist keine Menopause.
- Anwendung: adjuvant und metastasiert, metastasiert in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren.
- Knochen und weitere UAW: Estrogenentzug führt zu Knochendichteverlust, Arthralgien, Hitzewallungen und LDL-Anstieg; vorbeugend DXA, Calcium und Vitamin D, bei Bedarf Bisphosphonate oder Denosumab.
- Vergleich mit Tamoxifen: kein Endometrium- und kein VTE-Risiko, dafür Knochen- und Gelenkprobleme; keine Kombination mit Estrogenen oder Tamoxifen.
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Überblick
Aromatasehemmer blockieren die Aromatase (CYP19A1), das Enzym, das Androgene in Estrogene umwandelt. So senken sie den Estrogenspiegel in Plasma und Tumorgewebe. Anders als Tamoxifen greifen sie nicht am Rezeptor an, sondern entziehen dem Tumor den Liganden.
- Kein Rezeptorligand: keine partiell agonistische Wirkung an Endometrium oder Gerinnung, daher kein erhöhtes Endometriumkarzinom- oder Thromboserisiko.
- Abhängig vom Menopausenstatus: wirksam nur ohne ovarielle Estrogenbildung, also postmenopausal oder unter Ovarialsuppression.
- Hauptindikation: hormonrezeptor-positives (HR-positives) Mammakarzinom, adjuvant und metastasiert. Postmenopausal ist das der Standard der endokrinen Therapie.
- Kehrseite: systemischer Estrogenentzug, der vor allem Knochen und Gelenke trifft.
Typischer Vertreter ist Anastrozol, ein nichtsteroidaler, reversibler Hemmer.
- Prinzip: Typ-II-Hemmer. Der Triazolring koordiniert an das Häm-Eisen der Aromatase, die Hemmung ist kompetitiv und reversibel.
- Kinetik: oral gut bioverfügbar, lange Halbwertszeit (etwa zwei Tage), deshalb einmal täglich. Hepatischer Abbau durch N-Dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung.
- Einsatz: HR-positives Mammakarzinom postmenopausal, adjuvant und metastasiert.
- Besonderheit: hochselektiv, die Cortisol- und Aldosteronsynthese bleibt unbeeinflusst. Eine Glucocorticoidsubstitution ist daher nicht nötig.
Vertreter
Alle drei Vertreter hemmen dasselbe Enzym und sind klinisch etwa gleich wirksam. Man unterscheidet sie nach der Struktur und damit nach der Art der Bindung: Die nichtsteroidalen Triazole binden reversibel, das steroidale Exemestan bindet irreversibel.
Wirkmechanismus
Die Aromatase ist ein Cytochrom-P450-Enzym des endoplasmatischen Retikulums. In drei Oxidationsschritten entfernt sie die C19-Methylgruppe und aromatisiert den A-Ring: Aus Androstendion wird Estron, aus Testosteron Estradiol (Details der Estrogenbiosynthese).
Estrogenbildung außerhalb der Ovarien aus adrenalen Androgenen, vor allem in Fettgewebe, Muskulatur, Haut und im Mammakarzinom selbst. Nach der Menopause ist sie die Hauptquelle der Estrogene.
Postmenopausal senken Aromatasehemmer die Estrogenspiegel fast vollständig. Nach der Bindungsart unterscheidet man zwei Typen:
- Vertreter: Anastrozol, Letrozol
- Bindung: Das N-4 des Triazols koordiniert an das Häm-Eisen und verhindert die O₂-Aktivierung, der Molekülrest besetzt die Substrattasche.
- Folge: kompetitiv und reversibel, die Wirkung hängt vom Plasmaspiegel ab.
- Vertreter: Exemestan
- Bindung: Das Androstendion-Analogon wird als Substrat umgesetzt, ein reaktives Intermediat bindet kovalent.
- Folge: Suizid-Inhibitor, irreversibel. Die Aktivität kehrt erst nach Neusynthese des Enzyms zurück.
Wirkungen und Anwendung
Der Estrogenentzug stoppt die estrogenabhängige Proliferation HR-positiver Tumorzellen. Daraus ergeben sich die Einsatzgebiete:
- Adjuvant, postmenopausal: HR-positives Mammakarzinom, entweder von Beginn an oder in Sequenz mit Tamoxifen, auch als erweiterte Therapie.
- Metastasiert: Erstlinie zusammen mit einem CDK4/6-Inhibitor wie Palbociclib, Ribociclib oder Abemaciclib (Serin/Threonin-Kinase-Inhibitoren). Die doppelte Blockade von Estrogensignal und G1/S-Übergang verlängert das progressionsfreie Überleben.
- Prämenopausal: nur zusammen mit einer Ovarialsuppression durch GnRH-Analoga.
- Endometriose: keine Routineanwendung wegen der UAW, nur bei therapierefraktären Beschwerden in Studien (Zyklusstörungen und Endometriose).
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Das Ovar hat eine sehr hohe Aromatasekapazität, die sich nicht ausreichend hemmen lässt. Sinkt das Estrogen, entfällt zudem die negative Rückkopplung: GnRH, FSH und LH steigen, das Ovar wird stimuliert, und Estrogen steigt wieder an, bis hin zu Follikelreifung und Ovarialzysten. Deshalb muss die Ovarfunktion zuerst mit einem GnRH-Analogon ausgeschaltet werden.
Unerwünschte Wirkungen
Fast alle unerwünschten Wirkungen folgen aus dem systemischen Estrogenentzug. Es sind also Klasseneffekte.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Muskel |
Arthralgien, Myalgien (häufig, häufigster Abbruchgrund) | Estrogenentzug an Gelenkknorpel und Synovia; der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt |
Knochen |
Knochendichteverlust, Frakturen | Estrogen bremst Osteoklasten (RANKL ↓, OPG ↑); ohne Estrogen → Knochenresorption ↑ |
Gefäße · Sexualität |
Hitzewallungen, Vaginaltrockenheit | Estrogenentzug an der hypothalamischen Thermoregulation und der Urogenitalschleimhaut |
Stoffwechsel |
Lipidveränderungen (LDL ↑) | fehlende Estrogenwirkung auf die hepatischen LDL-Rezeptoren |
- Osteoprotektion: Vor Therapiebeginn wird die Knochendichte gemessen (DXA), dazu kommen Calcium und Vitamin D. Bei erhöhtem Frakturrisiko folgen Bisphosphonate oder Denosumab (siehe Osteoporose).
- Vorteil gegenüber Tamoxifen: Endometriumkarzinome und venöse Thromboembolien (VTE) treten seltener auf, weil die partiell agonistische Rezeptorwirkung fehlt.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen folgen aus dem Wirkprinzip: Die Patientin darf keine ovarielle Estrogenbildung haben, und zugeführtes Estrogen darf die Wirkung nicht unterlaufen.
- Prämenopause ohne Ovarialsuppression: Estrogen sinkt unzureichend, und das Ovar wird stimuliert.
- Schwangerschaft und Stillzeit: Der Estrogenentzug ist embryo- und fetotoxisch.
- Estrogenhaltige Präparate (Hormonersatz, Tibolon): heben die Wirkung pharmakodynamisch auf.
- Tamoxifen: keine gleichzeitige Gabe. Sie bringt keinen Zusatznutzen, außerdem senkt Tamoxifen die Anastrozol-Spiegel.
- CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut): senken vor allem die Spiegel von Exemestan.
Eine chemotherapieinduzierte Amenorrhö ist keine Menopause. Die Ovarfunktion kann sich unter dem Aromatasehemmer erholen, deshalb Estradiol und FSH kontrollieren.
Eine 62-jährige Kundin nimmt seit vier Monaten Letrozol. Sie klagt über steife, schmerzende Finger und fragt nach einer estrogenhaltigen Vaginalcreme gegen Scheidentrockenheit.
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- Beide Beschwerden sind typische Folgen des Estrogenentzugs. Gegen die Gelenkschmerzen helfen Bewegung und kurzfristig Analgetika. Letrozol sollte sie nicht eigenmächtig absetzen, sondern das Vorgehen mit der Onkologin besprechen.
- Estrogen aus der Creme wird teilweise systemisch resorbiert und wirkt dem Therapieprinzip entgegen. Geeignet sind zunächst estrogenfreie Feuchtigkeitsgele, eine Estrogengabe entscheidet nur die behandelnde Ärztin.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Typ I und Typ II sind klinisch etwa gleich wirksam. Weil Exemestan anders bindet, besteht keine vollständige Kreuzresistenz: Nach Versagen eines nichtsteroidalen Hemmers kann es noch wirken. Der wichtigere Vergleich ist der mit Tamoxifen:
| Merkmal | Aromatasehemmer | Tamoxifen |
|---|---|---|
| Angriffspunkt | Estrogensynthese ↓ | Estrogenrezeptor (SERM) |
| Menopause | nur postmenopausal oder mit Ovarialsuppression | prä- und postmenopausal |
| Knochen | Knochendichte ↓, Frakturen ↑ | postmenopausal eher protektiv |
| Endometrium | kein erhöhtes Risiko | Hyperplasie, Karzinom ↑ |
| VTE | nicht erhöht | erhöht |
| Gelenke | Arthralgien häufig | selten |
Aromatasehemmer nehmen dem Tumor das Estrogen, Tamoxifen blockiert dessen Rezeptor. Daher drohen hier Knochen- und Gelenkprobleme, dort Endometrium- und Thromboserisiko.
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Lückentext
Aussage 5
Aromatasehemmer erhöhen die Knochendichte, weil Androgene statt Estrogene vermehrt auf den Knochen wirken.
Die Knochendichte sinkt: Ohne Estrogen fehlt die Bremse der Osteoklasten, und die Resorption steigt.
Aussage 6
Exemestan ist ein nichtsteroidaler, reversibler Aromatasehemmer.
Exemestan ist ein steroidales Androstendion-Analogon und hemmt als Suizid-Inhibitor irreversibel (Typ I).
Aussage 7
Unter Aromatasehemmern ist das Risiko für Endometriumkarzinome geringer als unter Tamoxifen.
Aromatasehemmer haben keine partiell agonistische Rezeptorwirkung am Endometrium, Tamoxifen dagegen schon.
Aussage 8
Eine chemotherapieinduzierte Amenorrhö ist mit einer Menopause gleichzusetzen.
Die Ovarfunktion kann sich unter dem Aromatasehemmer erholen. Der Menopausenstatus muss über Estradiol und FSH gesichert werden.
Aussage 9
Letrozol hemmt die Aromatase reversibel über die Koordination seines Triazolrings an das Häm-Eisen.
Letrozol ist wie Anastrozol ein nichtsteroidaler Typ-II-Hemmer und bindet kompetitiv und reversibel.
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