EGFR-Antikörper
EGFR-Antikörper blockieren den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor von außen und unterbrechen die RAS-RAF-MAPK- und PI3K-AKT-Signalwege. Kern der Seite: Warum sie nur bei RAS-Wildtyp wirken, und warum Haut und Magnesium die typischen Probleme sind.
Dein roter Faden
- Einordnung: EGFR-Antikörper sind monoklonale IgG-Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne III des EGFR (HER1), Vertreter sind Cetuximab (chimär, IgG1) und Panitumumab (vollhuman, IgG2).
- Mechanismus: Sie verdrängen EGF und TGF-α, verhindern Dimerisierung und Autophosphorylierung, führen zur Internalisierung des Rezeptors und hemmen so RAS-RAF-MEK-ERK und PI3K-AKT-mTOR; Cetuximab vermittelt zusätzlich ADCC.
- RAS als Resistenzmarker: Mutiertes KRAS oder NRAS ist dauerhaft GTP-gebunden und signalisiert ohne Rezeptor, deshalb ist ein nachgewiesener RAS-Wildtyp Voraussetzung, bei RAS-Mutation schadet die Kombination mit Oxaliplatin sogar.
- Anwendung: metastasiertes kolorektales Karzinom mit RAS-Wildtyp zusammen mit Chemotherapie, Cetuximab zusätzlich beim Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom mit Strahlen- oder platinhaltiger Chemotherapie.
- Hauttoxizität: Das akneiforme Exanthem entsteht durch EGFR-Blockade in Keratinozyten und Follikeln, korreliert mit dem Ansprechen und wird mit Pflege statt Aknemitteln behandelt, dazu Xerosis und Paronychie.
- Magnesium: Die EGFR-Blockade im distalen Konvolut hemmt TRPM6 und führt zu renalem Mg²⁺-Verlust, deshalb Magnesium regelmäßig kontrollieren.
- Unterschiede und WW: Cetuximab macht häufiger Infusionsreaktionen (Alpha-Gal), keine CYP-Wechselwirkungen, anders als die oralen EGFR-TKI, die intrazellulär an der Kinase angreifen.
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Überblick
EGFR-Antikörper sind monoklonale IgG-Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR, HER1), einer Rezeptortyrosinkinase der ErbB-Familie. Sie verdrängen die Liganden, verhindern die Rezeptoraktivierung und unterbrechen so die Wachstumssignale EGFR-abhängiger Tumoren. Zum Aufbau therapeutischer Antikörper siehe Monoklonale Antikörper.
- Zielstruktur: EGFR, signalgebend v. a. beim kolorektalen Karzinom und bei Plattenepithelkarzinomen von Kopf und Hals; verwandt mit HER2 (HER2-Antikörper).
- Angriff von außen: Bindung am Rezeptor, nicht an der Kinase. Darin liegt der Unterschied zu den EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren, die intrazellulär in der ATP-Bindungstasche wirken.
- Biomarker-gesteuert: wirksam nur bei RAS-Wildtyp im Tumor.
- Klasseneffekte: Hauttoxizität und Hypomagnesiämie, weil EGFR auch in gesundem Gewebe arbeitet.
- Stellenwert: Bestandteil der Erstlinie beim metastasierten kolorektalen Karzinom mit RAS-Wildtyp, Cetuximab zusätzlich bei Kopf-Hals-Tumoren.
Typischer Vertreter ist Cetuximab, der chimäre IgG1-Antikörper mit dem breitesten Indikationsspektrum.
- Prinzip: bindet Domäne III des EGFR, blockiert die Ligandenbindung, führt zur Internalisierung und vermittelt ADCC
- Kinetik: i.v.-Infusion, Abbau proteolytisch und über rezeptorvermittelte Aufnahme (nichtlineare, targetvermittelte Clearance), kein CYP
- Einsatz: metastasiertes kolorektales Karzinom mit RAS-Wildtyp, Plattenepithelkarzinom von Kopf und Hals
- Besonderheit: Infusionsreaktionen, daher Prämedikation mit H1-Antihistaminikum und Glucocorticoid
Vertreter
Beide zugelassenen EGFR-Antikörper binden überlappende Epitope, setzen den RAS-Wildtyp voraus und teilen das Toxizitätsprofil. Sie unterscheiden sich im Grad der Humanisierung und im IgG-Isotyp, was Immunogenität und Effektorfunktion bestimmt. Der EGFR/MET-bispezifische Amivantamab gehört zu den bispezifischen Antikörpern.
Wirkmechanismus
Physiologisch binden EGF oder TGF-α an den EGFR, der dimerisiert und seine Tyrosinkinase aktiviert; die Bedeutung dieser Kette für das Tumorwachstum steht unter Tumorentstehung. Die Antikörper setzen ganz am Anfang an:
- Bindung: an Domäne III des extrazellulären EGFR mit höherer Affinität als die Liganden → Ligand verdrängt, Rezeptor bleibt in geschlossener Konformation, keine Dimerisierung.
- Keine Autophosphorylierung: die Kinase bleibt inaktiv, Adapterproteine (Grb2/SOS) werden nicht rekrutiert.
- Signalwege gehemmt: RAS-RAF-MEK-ERK (Proliferation) und PI3K-AKT-mTOR (Überleben) ↓.
- Internalisierung: der Antikörper-Rezeptor-Komplex wird aufgenommen und abgebaut → EGFR-Dichte an der Oberfläche sinkt.
- Folge: G1-Arrest, Apoptose ↑, VEGF-Bildung ↓, verminderte Reparatur strahleninduzierter DNA-Schäden (Radiosensibilisierung).
Dazu kommt der Isotyp: Der IgG1-Fc-Teil von Cetuximab bindet FcγRIIIa auf NK-Zellen und löst antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) aus, IgG2 (Panitumumab) kaum. Beim kolorektalen Karzinom ist kein klinischer Wirksamkeitsunterschied erkennbar, die Wirkung beruht dort vor allem auf der Signalblockade.
Wirkungen und Anwendung
Die Blockade am Rezeptor nützt nur, wenn die Signalkette darunter vom Rezeptor abhängt. Aktivierend mutiertes KRAS oder NRAS bleibt dauerhaft GTP-gebunden und treibt die MAPK-Kaskade ohne EGFR.
Keine aktivierende Mutation in KRAS und NRAS (Exon 2, 3 und 4) im Tumorgewebe. Er muss vor Therapiebeginn molekularpathologisch nachgewiesen sein, meist zusammen mit dem BRAF-Status.
Antwort anzeigen
RAS liegt dem EGFR nachgeschaltet. Eine aktivierende Mutation hemmt die GTPase-Aktivität, RAS bleibt GTP-gebunden und das MAPK-Signal läuft ohne Rezeptor weiter, der Antikörper ist wirkungslos, die Toxizität bleibt. Die EGFR-Menge sagt das Ansprechen nicht voraus, entscheidend ist, ob der Tumor vom Rezeptorsignal abhängt. BRAF V600E wirkt ähnlich nachgeschaltet und ist ein negativer Prädiktor.
- Metastasiertes kolorektales Karzinom mit RAS-Wildtyp: beide Antikörper, kombiniert mit Oxaliplatin- oder Irinotecan-haltiger Chemotherapie oder als Monotherapie; in der Erstlinie bevorzugt bei linksseitigem Primärtumor, rechtsseitig eher VEGF-Antikörper.
- BRAF-V600E-mutiertes kolorektales Karzinom: Cetuximab plus Encorafenib, weil BRAF-Hemmung allein den EGFR über Rückkopplung reaktiviert (Serin/Threonin-Kinase-Inhibitoren).
- Plattenepithelkarzinom von Kopf und Hals: nur Cetuximab, lokal fortgeschritten mit Strahlentherapie (Radiosensibilisierung), rezidiviert oder metastasiert mit platinhaltiger Chemotherapie.
Unerwünschte Wirkungen
Die typischen UAW entstehen, weil EGFR in gesundem Epithel (Haut, Haarfollikel, Darm) und im distalen Tubulus physiologische Funktionen hat. Hämatotoxizität gehört nicht dazu.
Papulopustulöser Ausschlag an Gesicht, Kopfhaut und oberem Rumpf durch sterile follikuläre Entzündung, ohne Komedonen, meist in den ersten Therapiewochen. Seine Ausprägung korreliert mit dem Ansprechen.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Haut |
Akneiformes Exanthem (sehr häufig) | EGFR-Blockade in basalen Keratinozyten und Follikelepithel → gestörte Differenzierung, Chemokine, Neutrophileninfiltrat |
Haut |
Xerosis, Fissuren, Pruritus | gestörte Hautbarriere, dünnes Stratum corneum |
Haut |
Paronychie | Nagelfalzepithel betroffen, verzögert nach Wochen |
Haut |
Haarveränderungen (Trichomegalie, brüchiges Haar) | EGFR steuert den Haarfollikelzyklus |
Niere |
Hypomagnesiämie, sekundär Hypokaliämie und Hypocalcämie | EGFR aktiviert im distalen Konvolut den Mg²⁺-Kanal TRPM6 → renaler Mg²⁺-Verlust |
Magen-Darm |
Diarrhö, Mukositis | EGFR im gastrointestinalen Epithel |
Immunsystem |
Infusionsreaktionen, v. a. Cetuximab | chimärer Anteil, präformierte IgE gegen Galactose-α-1,3-Galactose (Alpha-Gal) am Antikörper |
Magnesium vor und während der Therapie kontrollieren, zur Substitution siehe Calcium- und Magnesiumstörungen. Rückfettende Pflege und Sonnenschutz von Beginn an mildern die Hauttoxizität.
Ein 63-jähriger Patient erhält Panitumumab mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie wegen eines kolorektalen Karzinoms. Er hat Pusteln im Gesicht und möchte ein Aknegel mit Benzoylperoxid kaufen.
- Ist das Aknegel geeignet?
- Was raten Sie stattdessen?
Lösung anzeigen
- Nein. Es handelt sich um ein akneiformes Exanthem, eine sterile Entzündung ohne Komedonen, keine Akne vulgaris. Benzoylperoxid und topische Retinoide trocknen aus und verschlimmern die begleitende Xerosis.
- Rückfettende, parfümfreie Pflege, milde Reinigung und konsequenten Sonnenschutz, dazu Rücksprache mit dem Onkologen, der topische Glucocorticoide oder ein orales Tetracyclin verordnen kann. Der Ausschlag zeigt eine wirksame EGFR-Blockade und ist kein Grund, die Therapie eigenmächtig abzubrechen.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die wichtigste Kontraindikation ist kein Organbefund, sondern ein Tumormerkmal.
- RAS-Mutation oder unbekannter RAS-Status: kein Nutzen, weil das Signal unterhalb des Rezeptors läuft.
- Überempfindlichkeit: schwere Reaktion auf den Antikörper; bei Panitumumab zudem interstitielle Pneumonitis oder Lungenfibrose, weil selten eine interstitielle Lungenerkrankung auftritt.
- Schwangerschaft: EGFR ist für die Embryonalentwicklung nötig, IgG plazentagängig; zuverlässige Kontrazeption.
- Keine relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen: Abbau proteolytisch wie körpereigenes IgG, ohne CYP und Transporter.
- Pharmakodynamisch: additive Toxizität (Diarrhö mit Irinotecan, Hypomagnesiämie mit Platinverbindungen, Radiodermatitis unter Bestrahlung); keine Kombination mit VEGF-Antikörpern, weil sie das Ergebnis verschlechtert.
Bei RAS-mutiertem Tumor bringt ein EGFR-Antikörper keinen Nutzen, zusammen mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie verschlechtert er sogar das Überleben. Ohne dokumentierten RAS-Wildtyp keine Gabe.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Cetuximab und Panitumumab unterscheiden sich vor allem in Immunogenität und Indikationsbreite, kaum in der Wirksamkeit. Gegenüber den EGFR-TKI ist der Angriffsort das Entscheidende.
| Merkmal | Cetuximab | Panitumumab | EGFR-TKI |
|---|---|---|---|
| Struktur | chimär, IgG1 | vollhuman, IgG2 | kleines Molekül |
| Angriffsort | extrazelluläre Domäne III | extrazelluläre Domäne III | intrazelluläre ATP-Tasche |
| ADCC | ja | kaum | entfällt |
| Infusionsreaktionen | häufiger, auch schwer (Alpha-Gal, Prämedikation) | selten | entfällt |
| Indikation | kolorektal, Kopf-Hals | kolorektal | NSCLC mit aktivierender EGFR-Mutation |
| Applikation, WW | i.v., keine CYP-WW | i.v., keine CYP-WW | oral, CYP3A4-WW |
Aktivierende Mutationen in der Kinasedomäne machen den Rezeptor beim NSCLC weitgehend ligandenunabhängig, deshalb trifft ihn dort nur die intrazelluläre Hemmung.
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Warum?
Zuordnen
Aussage 3
Cetuximab wird beim lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom von Kopf und Hals mit Strahlentherapie kombiniert.
EGFR-Blockade vermindert die Reparatur strahleninduzierter DNA-Schäden und wirkt radiosensibilisierend.
Aussage 4
EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren binden wie die Antikörper an die extrazelluläre Domäne III des EGFR.
EGFR-TKI sind kleine Moleküle, die intrazellulär in der ATP-Bindungstasche der Kinase angreifen; nur die Antikörper binden extrazellulär an Domäne III.
Aussage 5
Die Hypomagnesiämie unter EGFR-Antikörpern beruht auf einer verminderten intestinalen Magnesiumresorption.
Sie beruht auf renalem Verlust: EGFR aktiviert im distalen Konvolut den Mg²⁺-Kanal TRPM6, dessen Blockade die Rückresorption senkt.
Aussage 6
Eine hohe EGFR-Expression im Tumor ist die Voraussetzung für Cetuximab beim kolorektalen Karzinom.
Voraussetzung ist der RAS-Wildtyp. Die EGFR-Menge sagt das Ansprechen nicht voraus, entscheidend ist, dass das Signal unterhalb des Rezeptors nicht durch mutiertes RAS rezeptorunabhängig läuft.
Aussage 7
EGFR-Antikörper haben keine relevanten CYP-vermittelten Wechselwirkungen, weil sie proteolytisch abgebaut werden.
Wie körpereigenes IgG werden sie proteolytisch und über rezeptorvermittelte Aufnahme eliminiert, ohne CYP und Transporter.
Aussage 8
Panitumumab ist ein vollhumaner IgG2-Antikörper und vermittelt deshalb kaum ADCC.
Der IgG2-Fc-Teil bindet FcγRIIIa auf NK-Zellen kaum, ADCC vermittelt vor allem das IgG1 Cetuximab.
Reihenfolge
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