HER2-Antikörper
HER2-Antikörper (Trastuzumab, Pertuzumab) blockieren den bei HER2-Amplifikation überexprimierten Rezeptor an zwei verschiedenen Domänen. Kern sind die HER2-Biologie, die beiden Bindungsstellen mit dualer Blockade, der Biomarker als Voraussetzung und die reversible Typ-II-Kardiotoxizität.
Dein roter Faden
- Einordnung: HER2-Antikörper sind humanisierte IgG1 gegen HER2, eine ligandenlose Rezeptortyrosinkinase der EGFR-Familie, die bei Genamplifikation überexprimiert ist.
- HER2-Biologie: HER2 liegt offen vor und ist der bevorzugte Dimerisierungspartner; das HER2/HER3-Dimer treibt PI3K/AKT und MAPK.
- Zwei Bindungsstellen: Trastuzumab an Domäne IV hemmt ligandenunabhängiges Signal und Shedding und vermittelt ADCC, Pertuzumab an Domäne II blockiert die Heterodimerisierung; zusammen duale Blockade.
- Biomarker: Einsatz nur bei HER2-Positivität (IHC 3+ oder IHC 2+ mit positiver ISH) bei Mamma- und Magenkarzinom, meist mit Taxan.
- Kinetik: proteolytischer Abbau ohne CYP, Halbwertszeit mehrere Wochen, auch subkutan und als Fixkombination mit Hyaluronidase.
- Kardiotoxizität: Typ II, nicht kumulativ und meist reversibel, daher LVEF-Monitoring; nicht gleichzeitig mit Anthrazyklinen.
- Weitere UAW und KI: Infusionsreaktionen, Diarrhö unter Pertuzumab, Oligohydramnion; kontraindiziert bei Herzinsuffizienz und in der Schwangerschaft.
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Überblick
HER2-Antikörper sind humanisierte monoklonale IgG1-Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne von HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, ErbB2), einer Rezeptortyrosinkinase der EGFR-Familie. Sie unterbrechen die HER2-getriebene Proliferations- und Überlebenssignalgebung und markieren die Tumorzelle für das Immunsystem. Aufbau und Effektorfunktionen von Antikörpern stehen bei den monoklonalen Antikörpern.
- HER2-Amplifikation: Vervielfachung des ERBB2-Gens → massive Rezeptordichte → ligandenunabhängige Daueraktivierung, ein klassisches Onkogen-Prinzip (Tumorentstehung).
- Biomarkergesteuert: Nutzen nur bei HER2-positivem Tumor, weil nur dann die Zelle vom Signal abhängt.
- Kombinationspartner: wirken vor allem zusammen mit Chemotherapie, nicht als Monotherapie der ersten Wahl.
- Abgrenzung: an Zytostatika gekoppelt als Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, intrazellulär als HER2-Tyrosinkinase-Inhibitoren.
Trastuzumab ist der typische Vertreter, Pertuzumab ergänzt ihn an einer zweiten Bindungsstelle.
- Prinzip: bindet HER2 an Domäne IV, hemmt ligandenunabhängige Signalgebung und Shedding, vermittelt ADCC.
- Kinetik: i. v. oder s. c., proteolytischer Abbau, lange Halbwertszeit.
- Einsatz: HER2-positives Mamma- und Magenkarzinom, meist mit Taxan.
- Besonderheit: reversible Kardiotoxizität, regelmäßige LVEF-Kontrolle.
Vertreter
Im Handel sind zwei unkonjugierte HER2-Antikörper, die sich durch ihr Epitop unterscheiden und deshalb nicht austauschbar, sondern komplementär sind. Beide sind humanisierte IgG1-Antikörper aus CHO-Zellen, für Trastuzumab gibt es Biosimilars.
Wirkmechanismus
HER2 hat als einziger Rezeptor der EGFR-Familie keinen bekannten Liganden. Seine Extrazellulärdomäne liegt dauerhaft in offener Konformation vor, der Dimerisierungsarm (Domäne II) ist exponiert. Damit ist HER2 der bevorzugte Dimerisierungspartner für EGFR, HER3 und HER4.
Zusammenlagerung von HER2 mit sich selbst (bei Überexpression ligandenunabhängig) oder mit einem ligandenbeladenen Partner. Das HER2/HER3-Heterodimer ist das stärkste Signal und aktiviert vor allem PI3K/AKT.
- Amplifikation: sehr viele HER2-Moleküle in der Membran.
- Dimerisierung: Homo- und Heterodimere, Transphosphorylierung der Tyrosinkinase.
- Signal: RAS/MAPK (Proliferation) und PI3K/AKT (Überleben).
- Ergebnis: unkontrolliertes Wachstum, Apoptoseresistenz.
- Trastuzumab (Domäne IV): hemmt die ligandenunabhängige HER2-Signalgebung, verhindert das Shedding (Abspaltung der Ektodomäne durch Metalloproteasen, das ein konstitutiv aktives Rumpfstück p95HER2 hinterlässt) und vermittelt ADCC.
- Pertuzumab (Domäne II): blockiert sterisch den Dimerisierungsarm und damit die ligandeninduzierte Heterodimerisierung, besonders HER2/HER3.
- Duale HER2-Blockade: beide Antikörper zugleich, weil sie verschiedene Epitope besetzen und unterschiedliche Signalwege schließen.
Antwort anzeigen
Weil sie an verschiedenen Domänen binden und sich deshalb nicht verdrängen. Trastuzumab hemmt vor allem das ligandenunabhängige Signal und das Shedding, lässt aber die ligandeninduzierte Bildung von HER2/HER3-Dimeren weitgehend zu. Genau diese Lücke schließt Pertuzumab an Domäne II, und beide vermitteln ADCC. Die Blockade wird dadurch vollständiger.
Wirkungen und Anwendung
Voraussetzung ist der Nachweis der HER2-Positivität am Tumorgewebe, weil nur HER2-abhängige Tumoren ansprechen.
- Biomarker: Immunhistochemie (IHC) 3+ oder IHC 2+ mit positivem In-situ-Hybridisierungsnachweis (ISH) der Genamplifikation.
- Mammakarzinom, früh: neoadjuvant und adjuvant, bei hohem Risiko Trastuzumab plus Pertuzumab.
- Mammakarzinom, metastasiert: duale Blockade mit Taxan in der Erstlinie.
- Magenkarzinom: nur Trastuzumab, metastasiertes HER2-positives Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs, mit Platin und Fluoropyrimidin.
- Taxan-Kombination: Docetaxel oder Paclitaxel (Mitosehemmstoffe) wirken synergistisch, ohne die Kardiotoxizität von Anthrazyklinen zu addieren.
Pharmakokinetik
Als IgG-Antikörper werden beide wie körpereigene Proteine abgebaut und über den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) vor dem lysosomalen Abbau geschützt.
- Elimination: Proteolyse, kein CYP, keine renale Ausscheidung, daher kaum pharmakokinetische Wechselwirkungen.
- Halbwertszeit: mehrere Wochen, Gabe im Abstand von drei Wochen möglich. Folge: Wirkung und Risiko (Herz, Fetus) halten Monate nach Therapieende an.
- Subkutan: Trastuzumab s. c. und die Fixkombination Pertuzumab/Trastuzumab s. c., beide mit Hyaluronidase, die das Interstitium kurzzeitig durchlässig macht und so größere Volumina erlaubt; Injektion in Minuten statt Infusion.
Unerwünschte Wirkungen
Die typischen UAW folgen daraus, dass HER2 auch in gesundem Gewebe Signale vermittelt, vor allem im Herzen und im fetalen Gewebe.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Herz |
Kardiotoxizität (LVEF ↓, Herzinsuffizienz) | Neuregulin/HER2/HER4-Signal schützt Kardiomyozyten unter Stress; Blockade → kontraktile Dysfunktion |
Immunsystem |
Infusionsreaktionen (Fieber, Schüttelfrost, Dyspnoe) | Zytokinfreisetzung, vor allem bei der ersten Gabe |
Magen-Darm · Haut |
Diarrhö (v. a. Pertuzumab mit Docetaxel), Exanthem | Hemmung der HER-Signale im Darmepithel und in der Haut |
Schwangerschaft |
Oligohydramnion, Lungenhypoplasie des Fetus | HER2-abhängige Nierenentwicklung → fetale Urinproduktion ↓ |
Funktionelle, nicht dosiskumulative und meist reversible Myokarddysfunktion ohne Untergang von Kardiomyozyten. Nach Pause oder Herzinsuffizienztherapie ist eine Fortsetzung oft möglich.
Daher wird die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) vor und regelmäßig während der Therapie per Echokardiografie kontrolliert.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen ergeben sich fast vollständig aus Herz und Schwangerschaft, weil pharmakokinetische Interaktionen fehlen.
- Herzinsuffizienz oder deutlich reduzierte LVEF: kein Beginn, weil der kardiale Schutzmechanismus wegfällt.
- Schwangerschaft: nicht anwenden (Oligohydramnion); wirksame Kontrazeption bis etwa sieben Monate nach der letzten Gabe wegen der langen Halbwertszeit.
- Überempfindlichkeit: gegen den Antikörper oder Mausproteine.
- Anthrazykline: additive Kardiotoxizität; sequenziell, nicht gleichzeitig geben.
Gleichzeitige Gabe steigert das Herzinsuffizienzrisiko stark. Nach Trastuzumab-Ende wegen der langen Halbwertszeit möglichst mehrere Monate kein Anthrazyklin.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Gegen HER2 wirken drei Prinzipien, die sich in Angriffsort und Applikation unterscheiden.
| Merkmal | Trastuzumab | Pertuzumab | Konjugate | HER2-TKI |
|---|---|---|---|---|
| Angriff | Domäne IV | Domäne II | Trastuzumab als Zytostatika-Träger | intrazelluläre ATP-Bindungsstelle |
| Hemmt v. a. | ligandenunabhängiges Signal, Shedding | Heterodimerisierung | plus zytotoxische Nutzlast | Kinaseaktivität aller Dimere |
| Indikation | Mamma, Magen | nur Mamma, mit Trastuzumab | vorbehandelte Situationen | metastasiert, auch ZNS |
| Applikation | i. v., s. c. | i. v., s. c. (Fixkombination) | i. v. | oral |
Die Kardiotoxizität der HER2-Antikörper ist Typ II, die der Anthrazykline dagegen Typ I: dosiskumulativ, mit Zelluntergang und irreversibel.
Teste dich
Aussage 1
HER2 besitzt keinen bekannten Liganden und ist der bevorzugte Dimerisierungspartner der anderen EGFR-Familienmitglieder.
Seine Extrazellulärdomäne liegt offen vor, der Dimerisierungsarm in Domäne II ist exponiert.
Aussage 2
HER2-Antikörper werden proteolytisch abgebaut und haben daher kaum CYP-vermittelte Wechselwirkungen.
Als IgG-Antikörper werden sie wie körpereigene Proteine abgebaut, CYP spielt keine Rolle.
Aussage 3
Pertuzumab ist wie Trastuzumab auch beim HER2-positiven Magenkarzinom zugelassen.
Beim Magenkarzinom wird nur Trastuzumab eingesetzt, Pertuzumab nur beim Mammakarzinom in Kombination mit Trastuzumab.
Lückentext
Warum?
Aussage 6
Die Kardiotoxizität von Trastuzumab ist dosiskumulativ und beruht auf dem Untergang von Kardiomyozyten.
Das beschreibt die Typ-I-Kardiotoxizität der Anthrazykline. Trastuzumab verursacht Typ II: funktionell, nicht kumulativ, meist reversibel.
Aussage 7
Pertuzumab bindet an Domäne IV von HER2 und verhindert vor allem das Shedding der Ektodomäne.
Das gilt für Trastuzumab. Pertuzumab bindet an Domäne II und blockiert die Heterodimerisierung, besonders HER2/HER3.
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