Monoklonale Antikörper
Monoklonale Antikörper greifen extrazelluläre Zielstrukturen von Tumoren an. Sie neutralisieren Liganden, blockieren Rezeptoren oder markieren Tumorzellen für die Immunabwehr (ADCC, ADCP, CDC). Den Kern bilden die Wirkprinzipien, die zielvermittelte Kinetik, die aus dem Target ableitbaren UAW und der Vergleich mit Small Molecules.
Dein roter Faden
- Einordnung: Monoklonale Antikörper sind meist IgG-Moleküle (chimär, humanisiert oder human) gegen extrazelluläre Tumor-Targets wie HER2, EGFR, VEGF, CD20 und CD38.
- Wirkprinzipien: Über das Fab-Fragment neutralisieren sie Liganden (Bevacizumab) oder blockieren Rezeptoren (Cetuximab, Trastuzumab); einige lösen durch Quervernetzung direkt Apoptose aus.
- Effektorfunktionen: Über den Fc-Teil vermitteln sie ADCC (NK-Zellen über FcγRIIIa), ADCP (Makrophagen) und CDC (C1q, Membranangriffskomplex), vor allem beim Isotyp IgG1.
- Anwendung: Sie werden nur bei nachgewiesenem Biomarker (HER2, RAS-Wildtyp, CD20) eingesetzt und meist mit Chemotherapie kombiniert.
- Kinetik: Sie werden parenteral gegeben und lange über FcRn recycelt. Die zielvermittelte Clearance ist bei hoher Tumorlast hoch, CYP-Interaktionen gibt es nicht, ab dem 2. Trimenon sind sie plazentagängig.
- UAW aus dem Target: Infusionsreaktionen bei der Erstgabe; On-Target-Toxizität wie Exanthem und Hypomagnesiämie (EGFR), Kardiomyopathie (HER2), Hypertonie und Proteinurie (VEGF), Infektionen (CD20).
- Vergleich mit TKI: Antikörper wirken extrazellulär, hochspezifisch, ohne CYP-WW und kaum im ZNS. TKI wirken intrazellulär, werden oral gegeben und sind CYP-abhängig.
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Überblick
Monoklonale Antikörper (mAk) sind gegen ein einzelnes Epitop gerichtete Immunglobuline, meist vom Typ IgG. In der Onkologie greifen sie gezielt Tumorzellen oder deren Wachstumssignale an. Sie binden nur Strukturen an der Zelloberfläche oder im Extrazellulärraum, intrazelluläre Kinasen erreichen sie nicht. Die Grundlagen stehen unter Biologika, Herstellung und Formate unter Biologika und Biosimilars.
- Formate: Es gibt chimäre (Rituximab, Cetuximab), humanisierte (Trastuzumab, Bevacizumab) und vollständig humane Antikörper (Panitumumab, Daratumumab). Je höher der humane Anteil, desto geringer ist die Immunogenität.
- Zwei Funktionsteile: Das Fab-Fragment bindet das Target und blockiert so ein Signal. Das Fc-Fragment rekrutiert Immunzellen und Komplement und führt so zur Zelltötung.
- Zielstrukturen: HER2, EGFR, VEGF und CD-Antigene wie CD20 und CD38. Dazu kommen Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Checkpoint-Inhibitoren und bispezifische Antikörper.
- Stellenwert: Sie sind ein fester Baustein der zielgerichteten Therapie. Eingesetzt werden sie nur bei nachgewiesenem Biomarker und meist zusammen mit Chemotherapie.
Typischer Vertreter ist Rituximab, an dem sich die Fc-vermittelten Effektorfunktionen am klarsten zeigen.
- Prinzip: chimärer IgG1-Antikörper gegen CD20 auf B-Zellen → ADCC, ADCP, CDC und direkte Apoptose
- Kinetik: i.v. oder s.c. (mit Hyaluronidase); anfangs hohe zielvermittelte Clearance bei großer B-Zell-Masse
- Einsatz: CD20-positive B-Zell-Lymphome und CLL, meist mit Chemotherapie (Details: CD-Antigene)
- Besonderheit: Infusionsreaktionen vor allem bei der Erstinfusion, daher Prämedikation
Vertreter
Onkologische Antikörper unterscheidet man nach dem Wirkprinzip. Sie neutralisieren einen löslichen Liganden, blockieren einen Wachstumsfaktorrezeptor oder markieren ein Oberflächenantigen für die Immunabwehr. Gemeinsam sind ihnen die parenterale Gabe, eine lange Halbwertszeit und eine Toxizität, die aus der Zielstruktur folgt.
Wirkmechanismus
Ein Antikörper kann über das Fab-Fragment ein Signal unterbrechen und über das Fc-Fragment das Immunsystem gegen die Zielzelle richten. Viele Vertreter nutzen beides.
| Prinzip | Mechanismus | Beispiel |
|---|---|---|
| Neutralisation | fängt den löslichen Liganden ab → keine Rezeptoraktivierung | Bevacizumab: VEGF-A gebunden → Angiogenese ↓ |
| Rezeptorblockade | besetzt Ligandenbindungsstelle oder Dimerisierungsdomäne → RAS/MAPK- und PI3K/AKT-Signal ↓, Rezeptor wird internalisiert | Cetuximab, Trastuzumab, Pertuzumab |
| ADCC (antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität) | Fc bindet FcγRIIIa auf NK-Zellen → Perforin und Granzyme → Lyse | Rituximab, Trastuzumab |
| ADCP (antikörperabhängige zelluläre Phagozytose) | Fc bindet FcγR auf Makrophagen → Phagozytose der Zielzelle | Rituximab, Daratumumab |
| CDC (komplementabhängige Zytotoxizität) | dicht gebundene Fc-Teile binden C1q → klassischer Komplementweg → Membranangriffskomplex | Rituximab, Daratumumab |
| Direkte Apoptose | Quervernetzung des Antigens löst ein Apoptosesignal aus | Obinutuzumab |
Fc-Effektorfunktionen setzen einen passenden Isotyp (vor allem IgG1) und eine hohe Antigendichte voraus. Bei Rezeptor-Antikörpern ergänzen sie die Signalblockade. Als Träger für Zytostatika dienen Antikörper in Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten. Immunmodulierend wirken Checkpoint-Inhibitoren und bispezifische Antikörper, die T-Zellen an die Tumorzelle heranführen.
Wirkungen und Anwendung
Antikörper wirken nur dort, wo ihre Zielstruktur vorhanden ist und das Tumorwachstum antreibt. Deshalb steht vor jeder Therapie die Testung.
- Biomarker als Voraussetzung: Trastuzumab setzt eine HER2-Überexpression oder -Amplifikation voraus, Rituximab eine CD20-Expression. EGFR-Antikörper wirken nur bei RAS-Wildtyp, weil bei RAS-Mutation das Signal unterhalb des blockierten Rezeptors weiterläuft.
- Kombination mit Chemotherapie: Die Wirkung addiert sich bei kaum überlappender Toxizität. Die zytostatische Schädigung und die Fc-vermittelte Zelltötung ergänzen sich (z. B. Rituximab mit CHOP).
- Indikationsgebiete: solide Tumoren (Mamma-, Magen-, Kolorektal- und Lungenkarzinom) sowie hämatologische Neoplasien (B-Zell-Lymphome, CLL, multiples Myelom). Rituximab wird zusätzlich bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt.
Pharmakokinetik
Als große Proteine von rund 150 kDa werden Antikörper weder oral resorbiert noch über CYP-Enzyme abgebaut.
- Applikation: i.v.; Trastuzumab, Rituximab und Daratumumab gibt es auch s.c. mit Hyaluronidase, was die Gabe deutlich verkürzt.
- Elimination: proteolytischer Abbau. Die Halbwertszeit von Tagen bis Wochen beruht auf dem FcRn-Recycling (Biologika). Es gibt keine glomeruläre Filtration und damit keine renale Dosisanpassung.
- Tumorlast: Bei großer Antigenmenge wird mehr Antikörper zielvermittelt eliminiert. Die Spiegel fallen anfangs schneller.
- Plazenta: IgG wird über FcRn aktiv zum Fetus transportiert, vor allem ab dem 2. Trimenon.
Der Antikörper wird zusätzlich eliminiert, weil er an sein Target bindet und mit ihm internalisiert und abgebaut wird. Dieser Weg ist sättigbar, die Kinetik ist daher nichtlinear und hängt von der Antigenmenge ab.
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Viele Zielmoleküle binden viel Antikörper, der mit dem Antigen internalisiert und abgebaut wird. Bei großer Tumormasse überwiegt diese zielvermittelte Clearance. Mit sinkender Tumorlast wird sie gesättigt, dann bleibt die lineare unspezifische Proteolyse, und die Halbwertszeit wird länger. Deshalb beginnt man häufig mit einer Aufsättigung oder mit dichteren Gabeintervallen.
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW folgen weniger aus der Substanz als aus der Zielstruktur. Wo das Target auch in gesundem Gewebe eine Funktion hat, entsteht On-Target-Toxizität. Die Infusionsreaktion ist dagegen meist eine nicht-allergische, zytokinvermittelte Reaktion während oder kurz nach der Gabe.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Immunsystem |
Infusionsreaktion (Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Bronchospasmus), vor allem bei der ersten Gabe | Zytokinfreisetzung bei Zelllyse und Fc-Aktivierung, seltener IgE → Prämedikation (H1-Antihistaminikum, Paracetamol, Glucocorticoid), langsame Erstinfusion |
Haut · Niere |
Akneiformes Exanthem, Hypomagnesiämie (EGFR) | EGFR in Keratinozyten und im distalen Tubulus (Mg²⁺-Rückresorption) |
Herz |
Kardiomyopathie (HER2) | HER2-Signal schützt Kardiomyozyten |
Gefäße · Blut |
Hypertonie, Proteinurie, Wundheilungsstörung, Blutung, GI-Perforation (VEGF) | VEGF erhält Endothel, NO-Bildung und glomeruläre Filtrationsbarriere |
Immunsystem |
Infektionen, Hypogammaglobulinämie, HBV-Reaktivierung (CD20) | auch gesunde B-Zellen werden depletiert |
Blut |
Positiver indirekter Coombs-Test (CD38) | CD38 auf Erythrozyten stört die Kreuzprobe |
Antikörper gegen den Antikörper können zu Wirkverlust oder Überempfindlichkeit führen, bei chimären eher als bei humanen Formaten (Immunogenität).
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Echte Kontraindikationen sind selten. Wechselwirkungen sind überwiegend pharmakodynamisch.
- Überempfindlichkeit: gegen den Antikörper oder, bei chimären Formaten, gegen murine Proteine; ebenso nach schwerer Infusionsreaktion in der Vorgeschichte.
- Schwangerschaft: IgG erreicht ab dem 2. Trimenon den Fetus und wirkt dort am Target (Trastuzumab → Oligohydramnion, Rituximab → B-Zell-Depletion beim Neugeborenen). Eine Gabe kommt daher nur nach strenger Abwägung in Frage.
- Pharmakokinetische WW: praktisch keine, weil Antikörper weder CYP- noch P-gp-Substrate sind.
- Pharmakodynamische WW: Die Toxizität der Kombinationspartner kann sich addieren (Trastuzumab mit Anthrazyklinen → Kardiotoxizität). Lebendimpfstoffe sind unter B-Zell-Depletion zu meiden, weil Infektionsgefahr besteht und die Impfantwort ausbleibt.
Wegen der Halbwertszeit von Wochen wirkt der Antikörper noch Monate nach der letzten Gabe. Die Kontrazeption muss deshalb über das Therapieende hinaus fortgesetzt werden.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Am selben Target verhalten sich Antikörper und niedermolekulare Tyrosinkinase-Inhibitoren grundverschieden, etwa Trastuzumab und Lapatinib an HER2.
| Merkmal | Antikörper | Small Molecule (TKI) |
|---|---|---|
| Angriffsort | extrazelluläre Domäne oder Ligand | intrazelluläre Kinasedomäne (ATP-Tasche) |
| Applikation, Halbwertszeit | i.v./s.c., Tage bis Wochen | oral, Stunden |
| Elimination, WW | Proteolyse, keine CYP-WW | CYP3A4, P-gp → viele WW |
| ZNS-Gängigkeit | kaum | teils gut |
| Spezifität | ein Epitop | oft mehrere Kinasen (Off-Target) |
| Effektorfunktion | ADCC, CDC möglich | keine |
Welche Effektorfunktion ein Antikörper hat, bestimmen Isotyp und Glykosylierung des Fc-Teils:
- IgG1: starke Bindung an FcγR und C1q → ADCC, ADCP, CDC (Rituximab, Trastuzumab, Cetuximab).
- IgG2: kaum ADCC (Panitumumab) → wirkt vor allem über die Rezeptorblockade.
- IgG4: geringe Effektorfunktion; gewünscht, wenn die Zielzelle erhalten bleiben soll (PD-1-Antikörper an T-Zellen).
- Glykomodifikation: fehlende Fucose am Fc (Obinutuzumab) → höhere FcγRIIIa-Affinität, stärkere ADCC.
Teste dich
Aussage 1
Antikörper erreichen die intrazelluläre Kinasedomäne von Rezeptoren und hemmen dort die ATP-Bindung.
Das ist der Mechanismus der Tyrosinkinase-Inhibitoren. Antikörper binden nur extrazelluläre Domänen oder lösliche Liganden.
Aussage 2
Bei hoher Tumorlast ist die Halbwertszeit eines Antikörpers verlängert, weil das Target ihn im Gewebe speichert.
Die Halbwertszeit ist bei hoher Tumorlast verkürzt. Viel Antigen bedeutet mehr zielvermittelte Clearance durch Internalisierung und Abbau.
Aussage 3
Die ADCC wird vor allem von NK-Zellen vermittelt, die über FcγRIIIa an den Fc-Teil des Antikörpers binden.
NK-Zellen erkennen den gebundenen Antikörper über FcγRIIIa und lysieren die Zielzelle mit Perforin und Granzymen.
Aussage 4
Die Hypomagnesiämie unter EGFR-Antikörpern ist eine On-Target-Wirkung, weil der EGFR im distalen Tubulus die Mg²⁺-Rückresorption unterstützt.
Die Blockade des EGFR im distalen Tubulus vermindert die Mg²⁺-Rückresorption. Das ist eine typische On-Target-Toxizität.
Aussage 5
Bevacizumab wirkt durch Neutralisation des löslichen Liganden VEGF-A.
Bevacizumab fängt VEGF-A ab, sodass der VEGF-Rezeptor nicht aktiviert wird und die Angiogenese abnimmt.
Lückentext
Warum?
Wer bin ich?
Aussage 9
IgG-Antikörper gelangen vor allem im ersten Trimenon durch passive Diffusion zum Fetus.
IgG wird aktiv über FcRn transportiert, und zwar vor allem ab dem 2. Trimenon.
Zuordnen
Prüferin fragt
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