Platinverbindungen
Platinverbindungen vernetzen nach intrazellulärer Aquatisierung die DNA über Platin-DNA-Addukte und sind Rückgrat vieler Kombinationen bei soliden Tumoren. Den Kern bildet der Vergleich von Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin: Abgangsgruppe, Trägerligand, dosislimitierende Toxizität und Calvert-Dosierung.
Dein roter Faden
- Einordnung: Platin(II)-Komplexe, alkylanzienähnlich und zellzyklusunspezifisch, Rückgrat vieler Kombinationen bei soliden Tumoren.
- Aktivierung: Im chloridarmen Zytosol ersetzt Wasser die Abgangsgruppen (Aquatisierung), der Aquakomplex bindet an N7 von Guanin.
- Addukte: überwiegend 1,2-Intrastrang-Vernetzung benachbarter Guanine, DNA-Knick, Blockade von Replikation und Transkription, Apoptose. Resistenz über Glutathion, Reparatur und verminderte Aufnahme.
- Toxizitätsprofile: Cisplatin nephro- und ototoxisch mit Magnesiumverlust, Carboplatin dosislimitierend durch Thrombozytopenie, Oxaliplatin mit akuter kälteinduzierter und chronischer Neuropathie.
- Calvert-Dosierung: Carboplatin wird wegen linearer Abhängigkeit seiner Clearance von der GFR nach Ziel-AUC mal (GFR + 25) dosiert.
- Emetogenität: Cisplatin hochemetogen, Carboplatin und Oxaliplatin moderat.
- KI und WW: Niereninsuffizienz und Hörschäden gegen Cisplatin, additive Toxizität mit Aminoglykosiden und Schleifendiuretika, keine Aluminium-Sets, Oxaliplatin nicht in NaCl.
Kostenlos weiterlesen mit deinem Relaxed-Konto
Lege dir ein kostenloses Konto an, dann ist das ganze 2. Staatsexamen für dich frei. Kein Abo, keine Zahlungsdaten.
Bitte bestätige zuerst deine E-Mail-Adresse
Wir haben dir einen Link geschickt. Mit bestätigter E-Mail-Adresse liest du hier gleich weiter.
Überblick
Platinverbindungen sind quadratisch-planare Platin(II)-Komplexe, die nach Aktivierung in der Zelle kovalent an DNA-Basen binden und die DNA-Stränge quervernetzen. Sie übertragen keine Alkylgruppe, wirken aber wie bifunktionelle Alkylanzien und werden deshalb als alkylanzienähnlich eingeordnet.
- Zellzyklusunspezifisch: wirken in allen Phasen, am stärksten auf proliferierende Zellen.
- Drei Wirkstoffe: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin mit jeweils eigenem Toxizitätsprofil.
- Stellenwert: Rückgrat zahlreicher Kombinationen bei soliden Tumoren (Hoden, Lunge, Ovar, Kopf-Hals, Kolorektum), oft auch als Radiosensitizer.
- Nur i.v.: keine orale Darreichungsform.
Typischer Vertreter ist Cisplatin, an dem sich Mechanismus und Toxizität der Klasse am klarsten zeigen.
- Prinzip: cis-Diammindichloridoplatin(II), nach Aquatisierung Intrastrang-Vernetzung benachbarter Guanine.
- Kinetik: i.v., rasche irreversible Proteinbindung, renale Elimination, Anreicherung im proximalen Tubulus über OCT2.
- Einsatz: Hoden-, Lungen-, Kopf-Hals-, Blasen- und Zervixkarzinom, auch in der Radiochemotherapie.
- Besonderheit: hochemetogen, nephro- und ototoxisch.
Vertreter
Alle drei Vertreter tragen zwei Trägerliganden, die am Platin bleiben und die Struktur des DNA-Addukts bestimmen, und zwei Abgangsgruppen, die die Aktivierungsgeschwindigkeit festlegen. Carboplatin hat dieselben Amminliganden wie Cisplatin und bildet dieselben Addukte (Kreuzresistenz). Oxaliplatin trägt einen sperrigen Diaminocyclohexan-Liganden (DACH) und hat daher ein anderes Spektrum.
Wirkmechanismus
Platinverbindungen sind Prodrugs: Erst der Austausch der Abgangsgruppen gegen Wasser in der Zelle macht sie reaktiv. Diese Aquatisierung wird durch das Chlorid-Gefälle zwischen Plasma und Zytosol gesteuert.
- Aufnahme: passive Diffusion und Transporter (Kupfertransporter CTR1, für Oxaliplatin auch OCT).
- Aquatisierung: Im Plasma (Cl⁻ etwa 100 mmol/l) bleibt Cisplatin als Dichlorido-Komplex stabil, im Zytosol (Cl⁻ wenige mmol/l) ersetzt H₂O die Chlorid-Liganden → positiv geladener Aquakomplex, starkes Elektrophil.
- Platin-DNA-Addukt: Koordination an N7 von Guanin, überwiegend 1,2-Intrastrang-Vernetzung benachbarter Guanine (GpG), seltener ApG und Interstrang-Vernetzungen.
- Erkennung: Das Addukt knickt die DNA, HMG-Proteine binden und schirmen es vor der Reparatur ab, Replikation und Transkription stoppen.
- Apoptose: Schadenssignal über ATR und p53, bei Cisplatin verstärkt durch erfolglose Reparaturzyklen der Mismatch-Reparatur (MMR).
Resistenz entsteht durch verminderte Aufnahme oder vermehrten Efflux, Inaktivierung durch Glutathion und Metallothioneine sowie gesteigerte Nukleotidexzisionsreparatur. Tumoren mit Defekt der homologen Rekombination (z. B. BRCA-Mutation) sind besonders platinsensibel, was die Brücke zu den PARP-Inhibitoren schlägt. MMR-Verlust macht Cisplatin-tolerant, die sperrigen DACH-Addukte von Oxaliplatin werden von der MMR dagegen nicht erkannt und bleiben wirksam.
Wirkungen und Anwendung
Die Indikationen folgen dem Toxizitätsprofil und dem Adduktspektrum: Cisplatin dort, wo es kurativ überlegen ist, Carboplatin, wo es gleichwertig und verträglicher ist, Oxaliplatin im Gastrointestinaltrakt.
- Hodentumoren: Cisplatin mit Etoposid und Bleomycin, kurativ selbst im metastasierten Stadium.
- Lungenkarzinom (NSCLC, SCLC): Cis- oder Carboplatin mit Etoposid, Pemetrexed, Gemcitabin, Vinorelbin oder einem Taxan, häufig plus Checkpoint-Inhibitor.
- Ovarialkarzinom: Carboplatin mit Paclitaxel als Standard.
- Kopf-Hals-, Zervix-, Blasenkarzinom: Cisplatin, oft als Radiochemotherapie (Radiosensitizer).
- Kolorektales, Magen-, Pankreaskarzinom: Oxaliplatin mit 5-FU und Folinsäure oder Capecitabin (FOLFOX, CAPOX), Partner aus Antimetaboliten, Topoisomerase-Hemmstoffen und Mitosehemmstoffen.
Pharmakokinetik
Die Abgangsgruppe bestimmt, wie schnell der reaktive Komplex entsteht, und damit Reaktivität und Organtoxizität.
- Aktivierung: Chlorid (Cisplatin) wird rasch, das zweizähnige Cyclobutandicarboxylat (Carboplatin) langsam ausgetauscht, Oxalat liegt dazwischen.
- Proteinbindung: Cisplatin bindet rasch irreversibel an Plasmaproteine, Carboplatin kaum.
- Elimination: überwiegend renal, Carboplatin weitgehend unverändert, seine Clearance korreliert linear mit der GFR.
- Hydratation: Cisplatin nur mit NaCl-haltiger Vor- und Nachhydratation, weil Diurese und Chlorid die Exposition des Tubulus mit dem aktiven Aquakomplex senken.
Carboplatin wird auf eine Ziel-AUC statt nach Körperoberfläche dosiert: \(\text{Dosis} = \text{Ziel-AUC} \times (\text{GFR} + 25)\), wobei 25 ml/min die nichtrenale Clearance abbildet.
Unerwünschte Wirkungen
Neben der Myelosuppression als Klasseneffekt der Zytostatika hat jeder Vertreter eine eigene dosislimitierende Toxizität, die sich aus Reaktivität und Gewebeanreicherung erklärt.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Niere |
Nephrotoxizität (Cisplatin) | Aufnahme über OCT2 in den proximalen Tubulus, Aquatisierung dort → Tubulusnekrose |
Niere |
Hypomagnesiämie, Hypokaliämie (Cisplatin) | tubulärer Elektrolytverlust, oft anhaltend (Magnesiumstörungen) |
Ohr |
Ototoxizität (v. a. Cisplatin) | Schädigung äußerer Haarzellen der Cochlea → Hochtonverlust, Tinnitus, irreversibel, Kinder besonders gefährdet |
ZNS |
Kälteinduzierte Neuropathie (Oxaliplatin) | Oxalat chelatiert Ca²⁺ → spannungsabhängige Na⁺-Kanäle schließen verzögert → Übererregbarkeit, reversibel |
ZNS |
Chronische sensible Neuropathie (Oxaliplatin, Cisplatin) | kumulative Schädigung der Spinalganglien, strumpf- und handschuhförmig |
Blut |
Thrombozytopenie (Carboplatin) | Myelosuppression ist bei geringer Organtoxizität dosislimitierend |
ZNS |
Übelkeit und Erbrechen | Cisplatin hochemetogen, akut und verzögert (Prophylaxe) |
Immunsystem |
Hypersensitivität (Carbo-, Oxaliplatin) | Sensibilisierung nach mehreren Zyklen, IgE-vermittelt |
Ein Patient unter FOLFOX berichtet, dass ihm seit der letzten Infusion beim Trinken aus dem Kühlschrank der Hals eng wird und die Finger kribbeln, wenn er Tiefgekühltes anfasst.
- Was steckt dahinter?
- Wie beraten Sie ihn?
Lösung anzeigen
- Es ist die akute kälteinduzierte Neuropathie durch Oxaliplatin: Das freigesetzte Oxalat bindet Ca²⁺ und verändert das Schaltverhalten neuronaler Na⁺-Kanäle. Die Pharynx-Larynx-Dysästhesie fühlt sich bedrohlich an, ist aber keine Atemwegsobstruktion und klingt nach Tagen ab.
- In den Tagen nach der Infusion Kälte meiden: Getränke zimmerwarm, Handschuhe beim Griff in den Kühlschrank, Schal bei kaltem Wetter. Anhaltende Taubheit oder Probleme mit der Feinmotorik dem Onkologen melden, weil sie auf die kumulative chronische Neuropathie hinweisen.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen ergeben sich direkt aus den Zielorganen der Toxizität: Niere, Innenohr, Nerven.
- Niereninsuffizienz: Cisplatin kontraindiziert, Carboplatin über die Calvert-Formel anpassen.
- Vorbestehende Hörschäden: gegen Cisplatin, weil der Schaden irreversibel addiert.
- Vorbestehende Neuropathie: gegen Oxaliplatin.
- Weitere: schwere Myelosuppression, Schwangerschaft und Stillzeit, Allergie gegen Platinverbindungen.
- Additive Nephro- und Ototoxizität: Aminoglykoside, Vancomycin, Amphotericin B.
- Additive Ototoxizität: Schleifendiuretika.
Aluminiumhaltige Nadeln und Sets reduzieren Platin zu einem schwarzen Niederschlag. Oxaliplatin nur in Glucose 5 % verdünnen, nie in NaCl oder alkalischen Lösungen (Chlorid verdrängt Oxalat), Cisplatin dagegen in chloridhaltiger Lösung.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Vertreter unterscheiden sich weniger in der Wirksamkeit als im Toxizitätsprofil. Langsamere Aktivierung bedeutet weniger Organschaden, aber eine höhere Dosis bis zur Myelosuppression.
| Merkmal | Cisplatin | Carboplatin | Oxaliplatin |
|---|---|---|---|
| Abgangsgruppe | 2 Chlorid | Cyclobutandicarboxylat | Oxalat |
| Trägerligand | 2 NH₃ | 2 NH₃ | DACH |
| Dosislimitierend | Niere, Ohr, Erbrechen | Thrombozytopenie | Neuropathie |
| Emetogenität | hoch | moderat, Sonderstellung | moderat |
| Elimination, Dosierung | renal, Hydratation | renal, Calvert-Formel | renal |
| Typischer Einsatz | Hoden, Kopf-Hals, Blase | Ovar, Lunge | Kolorektum, Magen, Pankreas |
Cisplatin trifft Niere und Ohr, Carboplatin das Knochenmark, Oxaliplatin die Nerven.
Antwort anzeigen
Carboplatin bildet dieselben Addukte, wird aber langsamer aktiviert und ist pro Dosis weniger reaktiv. Bei Ovarial- und Lungenkarzinom ist es gleichwertig und dort wegen geringerer Nephro-, Oto- und Emetotoxizität bevorzugt. Bei Hodentumoren und Kopf-Hals-Tumoren ist Cisplatin wirksamer, und die Carboplatin-Dosis lässt sich wegen der Thrombozytopenie nicht beliebig steigern.
Teste dich
Aussage 1
Carboplatin wird langsamer aktiviert als Cisplatin, weil seine zweizähnige Dicarboxylat-Abgangsgruppe schwerer durch Wasser ersetzt wird.
Die Abgangsgruppe bestimmt die Aktivierungsgeschwindigkeit: Chlorid wird rasch, Cyclobutandicarboxylat langsam ausgetauscht. Daraus folgen geringere Reaktivität und weniger Organtoxizität.
Warum?
Aussage 3
Oxaliplatin wird zur Infusion in physiologischer Kochsalzlösung verdünnt, um den Komplex zu stabilisieren.
Oxaliplatin darf nicht in NaCl verdünnt werden, weil Chlorid das Oxalat verdrängt. Es wird in Glucose 5 % verdünnt. Chloridhaltige Lösung gilt für Cisplatin.
Aussage 4
Die dosislimitierende Toxizität von Carboplatin ist die Nephrotoxizität.
Dosislimitierend ist bei Carboplatin die Myelosuppression, vor allem die Thrombozytopenie. Die Nephrotoxizität ist typisch für Cisplatin.
Aussage 5
Die akute Neuropathie unter Oxaliplatin wird durch Kälte ausgelöst und ist reversibel.
Oxalat chelatiert Ca²⁺ und verändert das Schaltverhalten spannungsabhängiger Na⁺-Kanäle, Kälte triggert Parästhesien und Pharynx-Larynx-Dysästhesie. Davon zu unterscheiden ist die kumulative chronische Neuropathie.
Zuordnen
Reihenfolge
Aussage 8
Platinverbindungen bilden überwiegend Intrastrang-Vernetzungen zwischen benachbarten Guaninen.
Das Hauptaddukt ist die 1,2-Intrastrang-Vernetzung GpG über N7 von Guanin, Interstrang-Vernetzungen sind selten.
Lückentext
Prüferin fragt
Fehler entdeckt oder eine Idee? Wir verbessern die Inhalte laufend. Melde es uns gerne über dieses Formular ❤️
Teile der Inhalte wurden mithilfe von KI-Systemen erstellt und werden fortlaufend redaktionell geprüft. Trotz Sorgfalt können Fehler enthalten sein. Wichtige Informationen bitte anhand offizieller Quellen prüfen. Relaxed ins Stex ist ein unabhängiges Angebot und steht in keiner Kooperation mit dem IMPP. Das Angebot ist weder vom IMPP autorisiert noch mit diesem verbunden.