Serin/Threonin-Kinase-Inhibitoren
BRAF-, MEK-, CDK4/6- und KRAS-G12C-Inhibitoren hemmen biomarkerdefinierte Knoten der MAPK-Kaskade und des Zellzyklus. Den Kern bilden die paradoxe MAPK-Aktivierung als Grund für die BRAF/MEK-Kombination und der G1-Arrest durch CDK4/6-Hemmung.
Dein roter Faden
- Einordnung: Orale, biomarkergesteuerte Hemmstoffe von BRAF, MEK, CDK4/6 und KRAS-G12C hinter dem Wachstumsfaktor-Rezeptor.
- MAPK-Weg: RAS → RAF → MEK → ERK; BRAF-V600E signalisiert als Monomer RAS-unabhängig und wird ATP-kompetitiv gehemmt.
- Paradoxe Aktivierung: Im BRAF-Wildtyp mit aktivem RAS transaktiviert der Inhibitor CRAF im Dimer, daher Plattenepithelkarzinome und keine Gabe ohne Mutation.
- Vertikale Blockade: Der allosterische MEK-Inhibitor fängt paradoxes Signal und Reaktivierung ab, wirkt besser und verzögert Resistenz.
- CDK4/6 und Zellzyklus: Rb bleibt hypophosphoryliert, E2F gebunden, G1-Arrest; mit endokriner Therapie beim HR-positiven Mammakarzinom.
- Toxizitäten: BRAF Haut und Photosensibilität, MEK Exanthem, Retinopathie, LVEF ↓; Palbociclib und Ribociclib Neutropenie, Ribociclib QT, Abemaciclib Diarrhö.
- Wechselwirkungen: CYP3A4-Substrate; Ribociclib hemmt, Dabrafenib und Sotorasib induzieren CYP3A4; QT-Verlängerer meiden.
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Überblick
Serin/Threonin-Kinase-Inhibitoren hemmen Proteinkinasen, die Serin- oder Threoninreste ihrer Substrate phosphorylieren. So unterbrechen sie onkogene Proliferationssignale. Anders als die Tyrosinkinase-Inhibitoren greifen sie hinter dem Rezeptor an: in der MAPK-Kaskade und am Zellzyklus-Motor. Alle werden oral gegeben und nur nach Nachweis des Biomarkers eingesetzt.
- BRAF-Inhibitoren: ATP-kompetitiv gegen mutiertes BRAF-V600, praktisch immer mit einem MEK-Inhibitor kombiniert.
- MEK-Inhibitoren: allosterisch, Partner der vertikalen Blockade.
- CDK4/6-Inhibitoren: G1-Arrest, mit endokriner Therapie beim HR-positiven Mammakarzinom.
- KRAS-G12C-Inhibitoren: kovalent und mutationsselektiv, streng genommen GTPase- statt Kinasehemmer, Nische beim NSCLC.
- mTOR-Inhibitoren (Everolimus) haben ihre Heimat bei den Calcineurin- und mTOR-Inhibitoren.
Typischer Vertreter ist Dabrafenib, das zusammen mit Trametinib das Prinzip der vertikalen Blockade verkörpert.
- Prinzip: ATP-kompetitive Hemmung von BRAF-V600E/K → ERK-Signal im Tumor ↓
- Kinetik: oral, nüchtern einnehmen; Abbau über CYP2C8 und CYP3A4, induziert selbst CYP3A4
- Einsatz: mit Trametinib beim BRAF-V600-mutierten Melanom (adjuvant und metastasiert) und NSCLC
- Besonderheit: in der Kombination häufig Fieber
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich vor allem nach ihrem Target in der Signalkette. BRAF- und MEK-Inhibitoren werden als feste Paare eingesetzt (neben Dabrafenib/Trametinib auch Vemurafenib/Cobimetinib und Encorafenib/Binimetinib). Die drei CDK4/6-Inhibitoren trennen Selektivität, Einnahmeschema und Leit-UAW.
Wirkmechanismus
Die MAPK-Kaskade überträgt Wachstumssignale vom Rezeptor in den Zellkern; BRAF-V600E koppelt sie vom Rezeptor ab.
- Start: Rezeptor-Tyrosinkinase → RAS-GTP → RAF-Dimer (BRAF/CRAF)
- Kaskade: RAF phosphoryliert MEK1/2, MEK phosphoryliert ERK1/2
- Effekt: ERK → Transkriptionsfaktoren → Cyclin D ↑, Proliferation
- BRAF-V600E: Glutamat imitiert die Aktivierungsphosphorylierung → BRAF signalisiert als Monomer, RAS-unabhängig
BRAF-Inhibitoren hemmen das V600E-Monomer und schalten ERK im Tumor ab. In Zellen ohne BRAF-Mutation kehrt sich der Effekt um.
In BRAF-Wildtyp-Zellen mit aktivem RAS bindet der Inhibitor einen Protomer des RAF-Dimers und transaktiviert den freien Partner (meist CRAF): Das ERK-Signal steigt statt zu sinken.
Allosterische MEK-Inhibitoren wie Trametinib binden in eine Tasche neben der ATP-Bindestelle und fixieren MEK inaktiv, ohne mit ATP zu konkurrieren. Die Hemmung zweier Stufen derselben Kaskade (vertikale Signalwegblockade) fängt das paradoxe Signal und jede Reaktivierung oberhalb von MEK ab.
CDK4/6-Hemmung: Der Cyclin-D-CDK4/6-Komplex phosphoryliert das Retinoblastom-Protein (Rb), das daraufhin E2F freigibt und den Eintritt in die S-Phase erlaubt (Zellzyklus). Die Inhibitoren halten Rb hypophosphoryliert → G1-Arrest, überwiegend zytostatisch; Voraussetzung ist funktionsfähiges Rb. Estrogen treibt Cyclin D, daher die Synergie mit endokriner Therapie.
KRAS-G12C: Die Mutation ersetzt Glycin 12 durch Cystein. Sotorasib bindet kovalent an dieses Cystein in der Switch-II-Tasche, nur im GDP-gebundenen Zustand, und arretiert KRAS inaktiv; Wildtyp-KRAS bleibt unberührt.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkung hängt am Target: Ohne nachgewiesenen Biomarker gibt es keinen Einsatz.
- BRAF + MEK: BRAF-V600-mutiertes Melanom (metastasiert, Dabrafenib/Trametinib auch adjuvant), BRAF-V600E-NSCLC.
- CDK4/6 + endokrine Therapie: HR-positives, HER2-negatives fortgeschrittenes Mammakarzinom, mit Aromatasehemmer oder Fulvestrant (Antiestrogene), prämenopausal plus GnRH-Analogon; Abemaciclib und Ribociclib auch adjuvant bei hohem Rückfallrisiko.
- KRAS-G12C: Sotorasib beim vorbehandelten NSCLC.
- Biomarker: BRAF-V600, Hormonrezeptorstatus, KRAS-G12C; RAS-Mutationen sagen zugleich Resistenz gegen EGFR-Antikörper voraus.
Pharmakokinetik
Alle Vertreter werden oral gegeben und überwiegend hepatisch eliminiert.
- CYP3A4: Hauptabbauweg der meisten Vertreter, Dabrafenib zusätzlich CYP2C8; Trametinib wird CYP-unabhängig deacetyliert und hat eine lange Halbwertszeit.
- Eigene Enzymeffekte: Dabrafenib und Sotorasib induzieren CYP3A4, Ribociclib hemmt es.
- Resorption: Dabrafenib nüchtern; Sotorasib löst sich pH-abhängig und braucht saures Magenmilieu.
- Schema: Palbociclib und Ribociclib drei Wochen Einnahme, eine Woche Pause, damit sich die Neutrophilen erholen; Abemaciclib kontinuierlich, weil weniger myelotoxisch.
Unerwünschte Wirkungen
Die Toxizitäten folgen dem Target: MAPK-Signale braucht auch gesundes Gewebe, CDK6 die Hämatopoese.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Haut |
Hyperkeratosen, Keratoakanthome, kutane Plattenepithelkarzinome | BRAF-Monotherapie |
Haut |
Photosensibilität | v. a. Vemurafenib |
ZNS |
Fieber, Schüttelfrost | Dabrafenib + Trametinib |
Haut · Magen-Darm |
Akneiformes Exanthem, Diarrhö | MEK |
Auge · Herz |
Seröse Retinopathie, LVEF ↓ | MEK |
Blut |
Neutropenie | v. a. Palbociclib, Ribociclib |
Magen-Darm |
Diarrhö | Abemaciclib, Sotorasib |
Herz |
QT-Verlängerung | Ribociclib, Vemurafenib |
Leber |
Transaminasen ↑ | Sotorasib, Ribociclib |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Weil fast alle Vertreter CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite sind, entscheidet die Komedikation über Wirkung und Toxizität.
- CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Itraconazol, Ritonavir, Grapefruit): Spiegel ↑ → Neutropenie, QT, Diarrhö.
- CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut): Spiegel ↓ → Wirkverlust.
- Ribociclib als Täter: hemmt CYP3A4 → Substrate wie Tacrolimus oder Ciclosporin steigen.
- Säureblocker: PPI und H₂-Antagonisten mindern die Resorption von Sotorasib.
- QT-verlängernde Arzneistoffe: additiv unter Ribociclib und Vemurafenib, EKG und Elektrolyte kontrollieren.
- Sonnenschutz: unter Vemurafenib konsequenter UVA-Breitbandschutz.
- Schwangerschaft: kontraindiziert (embryotoxisch), sichere Kontrazeption nötig.
Ribociclib wird nicht mit Tamoxifen kombiniert, weil sich beide QT-Verlängerungen addieren; endokriner Partner ist ein Aromatasehemmer oder Fulvestrant.
Eine 34-jährige Patientin erhält Dabrafenib und Trametinib. Sie nimmt eine Kombinationspille und möchte wegen gedrückter Stimmung Johanniskraut kaufen.
- Was ist zur Kontrazeption zu sagen?
- Spricht etwas gegen Johanniskraut?
Lösung anzeigen
- Dabrafenib induziert CYP3A4 und beschleunigt den Abbau von Estrogen und Gestagen, die Pille ist daher nicht mehr sicher. Weil die Therapie embryotoxisch ist, braucht sie eine zuverlässige nicht-hormonelle Methode.
- Johanniskraut induziert ebenfalls CYP3A4 und senkt die Dabrafenib-Spiegel, es droht Wirkverlust. Davon abraten und die Stimmung mit dem Onkologen besprechen.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Bei BRAF-Inhibitoren ist die Kombination Standard, bei CDK4/6-Inhibitoren entscheiden Selektivität und Schema.
Unter BRAF-Monotherapie reaktiviert der Tumor ERK nach wenigen Monaten (NRAS-Mutation, BRAF-Spleißvarianten, CRAF-Signal), und gesunde Haut wird paradox stimuliert. Der MEK-Inhibitor blockiert beides unterhalb von RAF: Ansprechen und Überleben steigen, Plattenepithelkarzinome werden seltener. Dafür kommen MEK-typische UAW hinzu.
BRAF-Inhibitor nie ohne BRAF-Mutation: Im RAS-aktiven Wildtyp wirkt er als Aktivator.
| Palbociclib | Ribociclib | Abemaciclib | |
|---|---|---|---|
| Schema | mit Pause | mit Pause | kontinuierlich |
| Selektivität | CDK4 ≈ CDK6 | CDK4 > CDK6 | CDK4 ≫ CDK6 |
| Leit-UAW | Neutropenie | Neutropenie, QT, Leber | Diarrhö |
Antwort anzeigen
Palbociclib arretiert die myeloischen Vorläufer reversibel in G1, ohne DNA-Schäden oder Apoptose. In der Einnahmepause proliferieren sie rasch wieder. Deshalb ist febrile Neutropenie selten, während Zytostatika die Vorläufer abtöten.
Teste dich
Aussage 1
In BRAF-Wildtyp-Zellen mit aktivem RAS können BRAF-Inhibitoren das ERK-Signal steigern.
Das ist die paradoxe MAPK-Aktivierung: Der Inhibitor bindet einen Protomer des RAF-Dimers und transaktiviert den Partner.
Warum?
Aussage 3
Protonenpumpeninhibitoren vermindern die Resorption von Sotorasib.
Sotorasib löst sich pH-abhängig und braucht saures Magenmilieu; PPI und H₂-Antagonisten sollten gemieden werden.
Aussage 4
Unter BRAF/MEK-Kombination treten kutane Plattenepithelkarzinome häufiger auf als unter BRAF-Monotherapie.
Umgekehrt: Der MEK-Inhibitor blockiert die paradoxe Aktivierung unterhalb von RAF, die Hauttumoren werden seltener.
Aussage 5
Ribociclib induziert CYP3A4 und senkt so die Spiegel von Tacrolimus.
Ribociclib hemmt CYP3A4; Spiegel von Substraten wie Tacrolimus oder Ciclosporin steigen. Induktoren sind Dabrafenib und Sotorasib.
Lückentext
Reihenfolge
Zuordnen
Aussage 9
Voraussetzung für die Wirkung von CDK4/6-Inhibitoren ist ein funktionsfähiges Rb-Protein.
CDK4/6-Inhibitoren wirken, indem sie Rb hypophosphoryliert halten und so E2F gebunden bleibt; ohne funktionsfähiges Rb fehlt der Angriffspunkt.
Aussage 10
Trametinib hemmt MEK ATP-kompetitiv in der ATP-Bindetasche.
Trametinib ist ein allosterischer MEK-Inhibitor: Er bindet in eine Tasche neben der ATP-Bindestelle und fixiert MEK inaktiv, ohne mit ATP zu konkurrieren.
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