Topoisomerase-Hemmstoffe
Camptothecine und Etoposid machen Topoisomerasen zu Giften: Sie stabilisieren den Enzym-DNA-Spaltkomplex, und die Replikation erzeugt daraus letale Strangbrüche. Den Kern bilden Mechanismus, Irinotecan als Prodrug mit UGT1A1-Pharmakogenetik und die zwei Formen der Diarrhö.
Dein roter Faden
- Einordnung: Camptothecine (Irinotecan, Topotecan) hemmen Topoisomerase I, Etoposid hemmt Topoisomerase II, die Anthrazykline gehören als weitere Topo-II-Gifte zu den zytostatischen Antibiotika.
- Topoisomerase-Funktion: Topo I schneidet einen Strang ATP-unabhängig, Topo II beide Stränge ATP-abhängig, beide lösen Torsionsspannung über eine kovalente Phosphotyrosin-Bindung.
- Cleavable Complex: Die Hemmstoffe blockieren die Religation und stabilisieren den Spaltkomplex, die Replikationsgabel macht daraus Doppelstrangbrüche, daher S- bzw. G2-Phasen-Bezug.
- SN-38 und UGT1A1: Irinotecan wird durch Carboxylesterasen zu SN-38 aktiviert und durch UGT1A1 inaktiviert, UGT1A1*28 (Gilbert) steigert die Toxizität.
- Zwei Formen der Diarrhö: Das Frühsyndrom ist cholinerg durch AChE-Hemmung und spricht auf Atropin an, die Spätdiarrhö entsteht durch reaktiviertes SN-38 im Darm.
- Weitere UAW und WW: Myelosuppression ist dosislimitierend, Etoposid löst Sekundärleukämien aus, CYP3A4-Induktoren wie Johanniskraut senken und Inhibitoren steigern die Exposition.
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Überblick
Topoisomerase-Hemmstoffe sind Zytostatika, die den kurzlebigen Komplex aus Topoisomerase und gespaltener DNA stabilisieren. So wird aus einer normalen Enzymreaktion ein bleibender DNA-Strangbruch. Die allgemeinen Prinzipien stehen bei den Zytostatika allgemein.
- Topoisomerase-I-Hemmer: die Camptothecine Irinotecan und Topotecan, halbsynthetische Abkömmlinge des Alkaloids Camptothecin.
- Topoisomerase-II-Hemmer: Etoposid, ein halbsynthetisches Podophyllotoxin-Glykosid.
- Verwandte Topo-II-Gifte: die Anthrazykline mit eigener Seite bei den zytostatischen Antibiotika. Topo-I-Gifte dienen zudem als Payload in Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten.
- Stellenwert: Kombinationspartner bei kolorektalem Karzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC), Ovarial- und Hodentumoren.
Typischer Vertreter ist Irinotecan, an dem sich Prodrug-Aktivierung, Pharmakogenetik und klassentypische Toxizität zeigen.
- Prinzip: Camptothecin-Prodrug, der aktive Metabolit SN-38 stabilisiert den Topo-I-DNA-Komplex.
- Kinetik: Aktivierung durch Carboxylesterasen, Inaktivierung durch UGT1A1, Abbau auch über CYP3A4, biliäre Ausscheidung.
- Einsatz: metastasiertes kolorektales Karzinom (FOLFIRI), Pankreaskarzinom.
- Besonderheit: cholinerges Frühsyndrom und verzögerte Diarrhö.
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich zuerst nach dem Target. Innerhalb der Camptothecine trennt die Aktivierung: Irinotecan ist Prodrug, Topotecan wirkt direkt. Gemeinsam ist den Camptothecinen der Lactonring (E-Ring), der für die Bindung essenziell ist und bei physiologischem pH reversibel zum inaktiven Carboxylat hydrolysiert.
Wirkmechanismus
Topoisomerasen lösen die Torsionsspannung, die beim Entwinden der Doppelhelix vor Replikations- und Transkriptionskomplexen entsteht. Beide spalten DNA über eine transiente kovalente Phosphotyrosin-Bindung und verknüpfen sie wieder.
- Monomer, schneidet einen Strang
- Strang rotiert um den Bruch, ATP-unabhängig
- Target der Camptothecine
- Homodimer, schneidet beide Stränge
- schleust einen zweiten Doppelstrang durch, ATP-abhängig, trennt Tochterchromosomen
- Target von Etoposid, bakterielles Gegenstück ist die Gyrase der Fluorchinolone
Die Hemmstoffe lagern sich in die Grenzfläche von Enzym und gespaltener DNA ein und blockieren die Religation. Der sonst flüchtige Spaltkomplex, der Cleavable Complex, bleibt bestehen.
- Stabilisierung: Hemmstoff fixiert den Topoisomerase-DNA-Spaltkomplex → Religation blockiert.
- Kollision: Replikationsgabel läuft auf den Komplex auf → Doppelstrangbruch.
- Folge: DNA-Schadensantwort, Zellzyklusarrest, Apoptose.
- Phasenbezug: Camptothecine S-Phase-spezifisch, Etoposid späte S- und G2-Phase.
Hemmstoff, der nicht die Katalyse abschaltet, sondern den Cleavable Complex stabilisiert. Zytotoxisch ist der fixierte Bruch, daher trifft er Zellen mit viel Enzym (Topo IIα in proliferierenden Zellen) besonders.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkung ist zytotoxisch und trifft proliferierende Gewebe, weil erst die Replikation den reversiblen Komplex in einen letalen Bruch übersetzt.
- Irinotecan: metastasiertes kolorektales Karzinom mit 5-Fluorouracil und Folinsäure (FOLFIRI), liposomal beim Pankreaskarzinom.
- Topotecan: rezidiviertes SCLC, Ovarial- und Zervixkarzinom.
- Etoposid: SCLC mit Platin, Hodentumoren (mit Cisplatin und Bleomycin), Lymphome, Hochdosistherapie vor Stammzelltransplantation.
Pharmakokinetik
Bei Irinotecan entscheidet das Gleichgewicht aus Aktivierung und Inaktivierung über Wirkung und Toxizität.
- Aktivierung: Carboxylesterasen (Leber, Darm) spalten das Bipiperidin-Carbamat ab → SN-38, um Größenordnungen wirksamer als die Muttersubstanz.
- Inaktivierung: UGT1A1 glucuronidiert SN-38, Ausscheidung biliär. Bakterielle β-Glucuronidase im Darm setzt SN-38 wieder frei.
- CYP3A4: oxidiert Irinotecan zu inaktiven Metaboliten und konkurriert so mit der Aktivierung. Auch Etoposid wird über CYP3A4 abgebaut.
- Topotecan: keine Aktivierung, überwiegend renal eliminiert → Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
- Etoposid: oral mit variabler, unvollständiger Bioverfügbarkeit oder i.v.
Unerwünschte Wirkungen
Allen gemeinsam ist die Toxizität an proliferierenden Geweben, dosislimitierend ist die Myelosuppression.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Blut |
Myelosuppression (v. a. Neutropenie, bei Topotecan auch Thrombozytopenie) | hohe Replikationsrate im Knochenmark |
Haut |
Mukositis, Alopezie | Schleimhaut und Haarfollikel proliferieren schnell |
Magen-Darm · ZNS |
Cholinerges Frühsyndrom (Irinotecan) | Muttersubstanz hemmt die Acetylcholinesterase: Schwitzen, Speichelfluss, Krämpfe, Frühdurchfall → Atropin als Parasympatholytikum |
Magen-Darm |
Verzögerte Diarrhö (Irinotecan) | SN-38 im Darmlumen schädigt das Epithel, potenziell lebensbedrohlich, Management bei der Supportivtherapie |
Blut |
Sekundäre Leukämie (Etoposid) | Topo-II-vermittelte Doppelstrangbrüche → Translokationen (11q23), kurze Latenz |
Gefäße |
Hypotonie (Etoposid) | bei zu schneller Infusion |
Antwort anzeigen
Nein. Der Frühdurchfall ist cholinerg, weil Irinotecan selbst die Acetylcholinesterase hemmt; er tritt in den ersten Stunden auf und spricht auf Atropin an. Die Spätdiarrhö entsteht durch SN-38, das biliär in den Darm gelangt und dort von bakterieller β-Glucuronidase reaktiviert wird. Sie ist nicht atropinsensibel und zusammen mit einer Neutropenie besonders gefährlich.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen folgen aus Toxizität und Metabolismus.
- Schwangerschaft, Stillzeit: genotoxisch und embryotoxisch.
- Schwere Knochenmarkinsuffizienz: Myelosuppression wäre nicht beherrschbar.
- Erhöhtes Bilirubin, Darmobstruktion, chronisch-entzündliche Darmerkrankung (Irinotecan): SN-38 wird biliär ausgeschieden und wirkt im Darm toxisch.
- CYP3A4-Induktoren (Johanniskraut, Carbamazepin, Rifampicin): weniger SN-38 bzw. Etoposid → Wirkverlust. Johanniskraut ist mit Irinotecan kontraindiziert.
- CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Clarithromycin): mehr Irinotecan für die Aktivierung → Toxizität ↑.
- UGT1A1-Hemmer (Atazanavir): SN-38-Exposition ↑.
Homozygote Träger von UGT1A1*28 (Gilbert-Syndrom) glucuronidieren SN-38 langsamer, schwere Neutropenie und Diarrhö drohen. Eine Genotypisierung vor Therapie ist sinnvoll, Hintergrund bei der Pharmakogenetik.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Entscheidend sind das Target und bei den Camptothecinen die Seitenkette: Irinotecans Carbamat muss erst abgespalten werden, Topotecan ist durch eine basische Aminomethylgruppe ohne Aktivierung wasserlöslich. Etoposid bindet anders als das Podophyllotoxin nicht an Tubulin, sondern an Topo II.
| Merkmal | Irinotecan | Topotecan | Etoposid |
|---|---|---|---|
| Target | Topo I | Topo I | Topo II |
| Aktivierung | Prodrug → SN-38 | Wirkform | Wirkform |
| Elimination | UGT1A1, biliär, CYP3A4 | überwiegend renal | CYP3A4, renal |
| Typische UAW | Früh- und Spätdiarrhö | Myelosuppression | Sekundärleukämie |
| Hauptindikation | kolorektales Karzinom | SCLC-Rezidiv, Ovar | SCLC, Hodentumoren |
Teste dich
Aussage 1
Topoisomerase I schneidet beide DNA-Stränge und benötigt dafür ATP.
Topoisomerase I schneidet nur einen Strang und arbeitet ATP-unabhängig. Beide Stränge ATP-abhängig schneidet Topoisomerase II.
Aussage 2
Etoposid kann sekundäre akute Leukämien mit kurzer Latenz auslösen.
Topo-II-vermittelte Doppelstrangbrüche führen zu Translokationen (11q23), die Leukämien nach vergleichsweise kurzer Latenz begünstigen.
Aussage 3
Irinotecan wird durch Carboxylesterasen zum aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt.
Irinotecan ist ein Prodrug. Carboxylesterasen in Leber und Darm spalten das Carbamat ab, es entsteht das um Größenordnungen wirksamere SN-38.
Warum?
Lückentext
Zuordnen
Aussage 7
Das cholinerge Frühsyndrom unter Irinotecan lässt sich mit Atropin behandeln.
Es beruht auf einer Hemmung der Acetylcholinesterase durch die Muttersubstanz, daher wirkt das Parasympatholytikum Atropin.
Reihenfolge
Aussage 9
CYP3A4-Induktoren wie Johanniskraut erhöhen die SN-38-Exposition unter Irinotecan.
Induktoren lenken Irinotecan zu inaktiven Oxidationsprodukten um, die SN-38-Exposition sinkt und es droht Wirkverlust. Erhöht wird sie durch CYP3A4-Inhibitoren.
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