Zytostatika allgemein
Klassische Zytostatika greifen DNA, Nucleotidsynthese oder Mitosespindel an und treffen so jede schnell proliferierende Zelle. Den Kern bilden die Einteilung nach Angriffsort, die Zellzyklusspezifität und die gemeinsamen, aus dem Wirkprinzip folgenden Toxizitäten.
Dein roter Faden
- Einteilung: Klassische Zytostatika greifen DNA (Alkylanzien, Platin, Topoisomerase-Hemmstoffe, zytostatische Antibiotika), Nucleotidsynthese (Antimetaboliten) oder Mitose (Mitosehemmstoffe) an.
- Zellzyklusspezifität: Phasenspezifische Substanzen wie Antimetaboliten und Mitosehemmstoffe wirken zeitabhängig, zyklusspezifische wie Alkylanzien und Platin konzentrationsabhängig.
- Applikation: Phasenspezifische Substanzen profitieren von langer Exposition (Dauerinfusion, orale Prodrugs), zyklusspezifische werden als Bolus oder Kurzinfusion gegeben.
- Gemeinsame Toxizität: Geschädigt wird jedes schnell proliferierende Gewebe: Myelosuppression, Mukositis, Alopezie, Gonadotoxizität, Teratogenität, Sekundärmalignome.
- Nadir und Steuerung: Der Neutrophilen-Tiefpunkt liegt meist bei 7 bis 14 Tagen und bestimmt das Zyklusintervall; dosiert wird nach Blutbild, Nieren- und Leberfunktion bei geringer therapeutischer Breite.
- Umgang und Sicherheit: Viele Zytostatika sind CMR-Stoffe, daher zentrale Zubereitung an der Sicherheitswerkbank; vesikante Substanzen verursachen bei Paravasat Nekrosen.
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Einteilung
Klassische Zytostatika hemmen die Zellteilung, indem sie DNA, Nucleotidsynthese oder Mitoseapparat schädigen. Sie unterscheiden dabei nicht zwischen Tumor- und Normalzelle, sondern zwischen proliferierender und ruhender Zelle. Die Einordnung in die Gesamtstrategie steht bei den Prinzipien der Tumortherapie. Die gebräuchliche Einteilung folgt dem Angriffsort.
| Angriffsort | Klasse | Typische Vertreter |
|---|---|---|
| DNA-Schädigung | Alkylanzien | Cyclophosphamid, Melphalan, Bendamustin |
| DNA-Schädigung | Platinverbindungen | Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin |
| DNA-Topologie | Topoisomerase-Hemmstoffe | Irinotecan, Etoposid |
| DNA-Interkalation | Zytostatische Antibiotika | Doxorubicin, Bleomycin, Mitomycin |
| Synthesehemmung | Antimetaboliten | Methotrexat, Fluorouracil, Gemcitabin |
| Mitose | Mitosehemmstoffe | Vincristin, Paclitaxel |
Zellzyklusspezifität
Zellzyklusspezifität beschreibt, ob ein Zytostatikum nur Zellen in einer bestimmten Zellzyklusphase schädigt oder proliferierende Zellen unabhängig von der Phase. Die Regulation des Zyklus selbst steht bei der Tumorentstehung.
Nur in einer Phase wirksam: Antimetaboliten (S), Mitosehemmstoffe (M), Etoposid (S/G₂), Bleomycin (G₂). Wirkung zeitabhängig, oberhalb einer Schwellenkonzentration Plateau.
In allen Phasen proliferierender Zellen, kaum in G₀: Alkylanzien, Platinverbindungen, Anthrazykline. Wirkung konzentrationsabhängig, steile Dosis-Wirkungs-Kurve.
Auch ruhende G₀-Zellen werden geschädigt, z. B. Nitrosoharnstoffe (Carmustin, Lomustin).
Bei phasenspezifischen Substanzen steht zu jedem Zeitpunkt nur ein Teil der Zellen in der empfindlichen Phase. Entscheidend ist daher die Expositionsdauer: Dauerinfusion, wiederholte Gaben oder orale Prodrugs (Capecitabin) erfassen auch nachrückende Zellen. Zyklusspezifische Substanzen wirken über die Spitzenkonzentration und werden als Bolus oder Kurzinfusion gegeben.
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Zytostatika treffen vor allem Zellen im Zyklus. Bei niedriger Wachstumsfraktion ruhen die meisten Tumorzellen in G₀ und sind für phasen- und zyklusspezifische Substanzen kaum erreichbar. Tumoren mit hoher Wachstumsfraktion wie akute Leukämien, Lymphome oder Hodentumoren sprechen deshalb gut an. Ruhende Zellen können später wieder in den Zyklus eintreten, ein Grund für die Gabe mehrerer Zyklen.
Gemeinsame unerwünschte Wirkungen
Die Klasseneffekte folgen direkt aus dem Wirkprinzip: Geschädigt wird jedes Gewebe mit hoher Teilungsrate.
| UAW | warum |
|---|---|
| Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie) | hämatopoetische Vorläuferzellen teilen sich ständig |
| Mukositis, Diarrhö | Darm- und Mundepithel erneuern sich in Tagen, Barriereverlust begünstigt Infektionen |
| Alopezie | Haarmatrix in der Anagenphase, meist reversibel |
| Übelkeit, Erbrechen | Serotoninfreisetzung aus enterochromaffinen Zellen, Area postrema; Ausmaß substanzabhängig (Emetogenität) |
| Gonadotoxizität | Spermatogenese und Follikelreifung, ggf. Kryokonservierung vor Therapie |
| Teratogenität | embryonales Gewebe proliferiert, daher sichere Kontrazeption (Schwangerschaft) |
| Mutagenität, Sekundärmalignome | DNA-Schäden in Normalzellen; MDS/AML nach Alkylanzien (Jahre) und Topoisomerase-II-Hemmern (früher) |
Myelosuppression ist die Hemmung der Blutbildung im Knochenmark. Granulozyten zirkulieren nur Stunden bis Tage, Thrombozyten etwa eine Woche, Erythrozyten rund 120 Tage. Deshalb fällt zuerst die Neutrophilenzahl, die Anämie entwickelt sich langsam.
Tiefpunkt der Blutzellzahl nach einer Gabe, meist nach etwa 7 bis 14 Tagen; die Erholung bis Woche 3 bis 4 bestimmt das übliche Zyklusintervall. Verzögert ist er etwa bei Nitrosoharnstoffen und Mitomycin.
Die Behandlung von Neutropenie und weiteren Toxizitäten gehört zur Supportivtherapie. Daneben gibt es substanzspezifische Organtoxizitäten:
- Herz: Anthrazykline, kumulativ dosisabhängige Kardiomyopathie
- Niere, Innenohr: Cisplatin
- Periphere Nerven: Vincristin, Taxane, Oxaliplatin
- Lunge: Bleomycin (Fibrose)
- Harnblase: Cyclophosphamid, Ifosfamid (hämorrhagische Zystitis durch Acrolein)
Je schneller sich ein Gewebe erneuert, desto früher trifft es die Chemotherapie: Knochenmark, Schleimhäute, Haarfollikel, Keimzellen.
Dosislimitierung und Therapiesteuerung
Zytostatika haben eine geringe therapeutische Breite, weil derselbe Mechanismus Tumor und Normalgewebe trifft und die Dosis-Wirkungs-Kurven beider eng beieinander liegen.
Die unerwünschte Wirkung, die als erste eine weitere Dosissteigerung verbietet (DLT). Meist ist es die Myelosuppression, bei manchen Substanzen eine Organtoxizität (Vincristin: Neuropathie, Bleomycin: Lunge).
- Körperoberfläche: übliche Bezugsgröße der Dosis; Carboplatin wird stattdessen nach Ziel-AUC aus der Nierenfunktion berechnet, weil es renal eliminiert wird.
- Blutbild vor jedem Zyklus: Neutrophile und Thrombozyten unter der Schwelle → Zyklus verschieben oder Dosis reduzieren.
- Niere: Anpassung bei renal eliminierten Substanzen (Cisplatin, Carboplatin, Methotrexat).
- Leber: Anpassung bei hepatisch-biliärer Elimination (Anthrazykline, Taxane, Vinca-Alkaloide).
- Kumulativdosis: Obergrenzen bei Anthrazyklinen und Bleomycin.
- Pharmakogenetik: DPD-Mangel vor Fluoropyrimidinen ausschließen (Pharmakogenetik).
Umgang mit Zytostatika
Viele Zytostatika sind CMR-Arzneistoffe: kanzerogen, mutagen oder reproduktionstoxisch (englisch carcinogenic, mutagenic, toxic for reproduction). Das folgt aus der DNA-Schädigung, die auch beim Personal wirkt, das die Substanzen zubereitet.
- Zentrale Zubereitung: in der Apotheke an einer Zytostatika-Sicherheitswerkbank oder im Isolator, aseptisch und personengeschützt zugleich.
- Schutzausrüstung: Schutzkittel, geeignete Handschuhe (doppelt), geschlossene Transfersysteme gegen Aerosole.
- Personal: Schwangere und Stillende arbeiten nicht mit CMR-Stoffen.
- Kontamination: Spill-Kit, Entsorgung als Sonderabfall; Ausscheidungen der Patienten enthalten tagelang Wirkstoff.
Nach dem Gewebeschaden bei Austritt ins Gewebe (Paravasat) unterscheidet man:
- Vesikant: blasenbildend bis nekrotisierend, Gewebeschaden fortschreitend; Anthrazykline, Vinca-Alkaloide, Mitomycin.
- Irritant: lokale Entzündung und Schmerz ohne Nekrose, z. B. Carboplatin, Etoposid.
Das Vorgehen bei Paravasaten steht bei der Supportivtherapie.
Pharmakologische Angriffspunkte
Die Klassen lassen sich auf drei Angriffsorte in der proliferierenden Zelle zurückführen. Die Mechanismen im Einzelnen erklären die Klassenseiten.
| Angriffspunkt | Klasse | Effekt |
|---|---|---|
| DNA-Basen (N7-Guanin) | Alkylanzien | Quervernetzung → Strangbrüche, Apoptose |
| DNA (Platin-Addukte) | Platinverbindungen | Intrastrang-Vernetzung → Replikationsblock |
| Topoisomerase I/II | Topoisomerase-Hemmstoffe | stabilisierter Spaltkomplex → Strangbrüche |
| DNA-Interkalation, Radikale | Zytostatische Antibiotika | Topoisomerase-II-Hemmung, oxidative Schäden |
| Folat- und Nucleotidstoffwechsel | Antimetaboliten | Nucleotidmangel, falscher Einbau in DNA/RNA |
| β-Tubulin | Mitosehemmstoffe | gestörte Spindeldynamik → Mitosearrest |
Teste dich
Aussage 1
Zyklusspezifische Zytostatika wie Alkylanzien werden bevorzugt als Dauerinfusion gegeben, weil ihre Wirkung von der Expositionsdauer abhängt.
Zyklusspezifische Substanzen wirken konzentrationsabhängig und werden als Bolus oder Kurzinfusion gegeben. Die Dauerinfusion nutzt man bei phasenspezifischen Substanzen.
Aussage 2
Antimetaboliten wie Methotrexat wirken überwiegend in der S-Phase des Zellzyklus.
Antimetaboliten stören die Nucleotid- und DNA-Synthese und sind daher phasenspezifisch für die S-Phase.
Aussage 3
Anthrazykline und Vinca-Alkaloide gehören zu den vesikanten Zytostatika.
Vesikante Substanzen wirken bei Paravasat blasenbildend bis nekrotisierend; dazu zählen Anthrazykline, Vinca-Alkaloide und Mitomycin.
Zuordnen
Aussage 5
Carboplatin wird nach einer Ziel-AUC dosiert, die aus der Leberfunktion berechnet wird.
Carboplatin wird renal eliminiert, die Ziel-AUC wird deshalb aus der Nierenfunktion berechnet.
Warum?
Aussage 7
Bei einer Myelosuppression entwickelt sich die Anämie langsamer als die Neutropenie, weil Erythrozyten deutlich länger leben als Granulozyten.
Erythrozyten leben rund 120 Tage, Granulozyten nur Stunden bis Tage. Eine gehemmte Nachbildung zeigt sich daher zuerst bei den Neutrophilen.
Lückentext
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