Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen
Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) entstehen über eine periphere Serotonin-Achse (akut) und eine zentrale Substanz-P-Achse (verzögert). Der Kern ist die Prophylaxe nach emetogenem Risiko: Jede Komponente der Kombination lässt sich aus diesen zwei Achsen begründen.
Dein roter Faden
- Definition und Formen: CINV ist durch Tumortherapie ausgelöste Übelkeit und Erbrechen, akut in den ersten 24 Stunden, verzögert ab 24 Stunden bis etwa Tag 5, dazu antizipatorisch, Durchbruch und refraktär.
- Periphere Achse: Zytostatika schädigen enterochromaffine Zellen, freigesetztes Serotonin erregt 5-HT₃-Rezeptoren vagaler Afferenzen und trägt die akute Phase.
- Zentrale Achse: Substanz P an NK₁-Rezeptoren im Hirnstamm hält das Erbrechen in der verzögerten Phase aufrecht, Dopamin an der Area postrema spielt eine kleinere Rolle.
- Emetogenes Risiko: vier Stufen von hoch bis minimal, ein Schema zählt nach seiner riskantesten Komponente, das AC-Schema gilt als hoch emetogen.
- Kombination je Stufe: hoch Setron plus NK₁-RA plus Dexamethason, optional Olanzapin; moderat Setron plus Dexamethason, bei Carboplatin plus NK₁-RA; gering höchstens Monoprophylaxe; minimal keine.
- Durchbruch: Ursachen und Adhärenz prüfen, keine Steigerung innerhalb einer Klasse, Rescue mit Olanzapin statt Metoclopramid, nicht beide kombinieren.
- Antizipatorisch: Konditionierung, verhindert durch wirksame Prophylaxe ab Zyklus 1, sonst Verhaltenstherapie und Benzodiazepine.
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Überblick
Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV, chemotherapy-induced nausea and vomiting) sind Nausea und Emesis, die durch die Tumortherapie ausgelöst werden. Sie gehören zu den am meisten gefürchteten UAW der Zytostatika. Nach dem Zeitpunkt unterscheidet man fünf Formen, die verschiedene Mechanismen haben und deshalb verschiedene Antiemetika brauchen.
- Akut: innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Gabe.
- Verzögert: ab 24 Stunden, oft bis Tag 3 bis 5, typisch nach Cisplatin.
- Antizipatorisch: vor der nächsten Gabe, ausgelöst durch Reize, die an frühere Zyklen erinnern.
- Durchbruch: trotz leitliniengerechter Prophylaxe.
- Refraktär: anhaltend in Folgezyklen trotz angepasster Prophylaxe.
Anteil der Behandelten, die ohne Prophylaxe nach einer Substanz erbrechen. Daraus ergeben sich vier Risikostufen: hoch, moderat, gering und minimal.
Ein Kombinationsschema wird nach der Komponente mit dem höchsten Einzelrisiko eingestuft. Sonderfall ist das AC-Schema aus einem Anthrazyklin und Cyclophosphamid: Beide sind einzeln moderat emetogen, die Kombination gilt als hoch emetogen. Unkontrolliertes Erbrechen führt zu Dehydratation und Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, hypochlorämische Alkalose), mindert die Lebensqualität und gefährdet die Adhärenz bis zum Therapieabbruch.
Pathophysiologie und Angriffspunkte
Die allgemeine Physiologie des Brechreflexes steht bei Übelkeit und Erbrechen. Für CINV zählen zwei Achsen, die zeitlich versetzt dominieren. Sie begründen, warum kombiniert wird.
- Schädigung: Zytostatika und entstehende Radikale schädigen die enterochromaffinen Zellen der Dünndarmmukosa.
- Serotonin: Die Zellen setzen schlagartig große Mengen 5-HT frei.
- Vagale Afferenzen: 5-HT erregt 5-HT₃-Rezeptoren an vagalen Afferenzen → Nucleus tractus solitarii und Area postrema → Brechzentrum. Diese periphere Achse trägt die akute Phase.
- Substanz P: Im Hirnstamm wird zunehmend Substanz P freigesetzt und aktiviert NK₁-Rezeptoren. Diese zentrale Achse hält das Erbrechen über Tage aufrecht und dominiert die verzögerte Phase.
Die Area postrema am Boden des IV. Ventrikels liegt außerhalb der Blut-Hirn-Schranke und erkennt emetogene Stoffe im Blut direkt (chemorezeptive Triggerzone). Sie trägt D₂-, 5-HT₃- und NK₁-Rezeptoren. Dopamin spielt bei CINV aber eine kleinere Rolle als bei anderen Ursachen, deshalb sind reine D₂-Antagonisten hier schwach.
Antizipatorisches Erbrechen ist eine klassische Konditionierung: Nach schlecht kontrollierten Zyklen werden Geruch, Ort oder Personal zum Auslöser, kortikal vermittelt und ohne Zytostatikum.
- Patientenbezogene Risikofaktoren: weibliches Geschlecht, jüngeres Alter, Schwangerschafts- oder Reiseübelkeit in der Vorgeschichte, geringer Alkoholkonsum, Angst, Erbrechen in Vorzyklen. Sie verschieben das Risiko nur wenig, maßgeblich bleibt das emetogene Potenzial.
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| 5-HT₃ an vagalen Afferenzen und Area postrema | 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten | v. a. akute Phase |
| NK₁ im Hirnstamm | NK1-Rezeptor-Antagonisten | akut und besonders verzögert |
| Mechanismus nicht abschließend geklärt | Glucocorticoide (Dexamethason) | verstärkt beide Phasen additiv |
| D₂, 5-HT₂, 5-HT₃, H₁, M (Multirezeptor) | Olanzapin | vierte Komponente, Rescue |
| D₂ in der Area postrema | Dopaminantagonisten | schwach, gering emetogen, Rescue |
| GABA-A (kortikal) | Benzodiazepine | anxiolytisch, antizipatorisch |
| CB₁ | Cannabinoide | Reserve |
Antwort anzeigen
Die verzögerte Phase wird überwiegend zentral von Substanz P über NK₁-Rezeptoren getragen, die Serotoninfreisetzung aus den enterochromaffinen Zellen ist dann weitgehend abgeklungen. Ein Setron blockiert also den Mediator, der kaum noch eine Rolle spielt. Wirksam sind hier NK₁-Antagonisten und Dexamethason. Palonosetron wirkt wegen sehr langer Halbwertszeit und hoher Rezeptoraffinität als einziges Setron auch verzögert.
Therapie
Ziel ist die Complete Response: kein Erbrechen und kein Bedarf an Rescue-Medikation, in akuter und verzögerter Phase. Prinzip ist die Prophylaxe ab dem ersten Zyklus, weil eingetretene Emesis schlecht anspricht und antizipatorisches Erbrechen bahnt. Die S3-Leitlinie Supportive Therapie richtet die Kombination nach dem emetogenen Risiko, die Wirksamkeit wird vor jedem Zyklus überprüft.
| Risiko (Erbrechen ohne Prophylaxe) | Beispiele | Tag 1 (akut) | Tag 2 bis 4 (verzögert) |
|---|---|---|---|
| hoch (≥ 90 %) | Cisplatin, AC-Schema, Cyclophosphamid hochdosiert | 5-HT₃-RA + NK₁-RA + Dexamethason, optional Olanzapin | Dexamethason, optional Olanzapin; orales Aprepitant an Tag 2 und 3 |
| moderat (> 30 bis 90 %) | Oxaliplatin, Carboplatin, Irinotecan, Doxorubicin | 5-HT₃-RA + Dexamethason; bei Carboplatin zusätzlich NK₁-RA | Dexamethason an Tag 2 und 3 nur bei Oxaliplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Bendamustin, höher dosiertem Carboplatin |
| gering (10 bis 30 %) | Paclitaxel, Docetaxel, 5-Fluorouracil, Gemcitabin | keine oder Monoprophylaxe (Dexamethason, 5-HT₃-RA oder Metoclopramid) | keine |
| minimal (< 10 %) | Vincristin, Vinorelbin, viele Antikörper | keine | keine; bei Symptomen Prophylaxe ab dem nächsten Zyklus |
Jede Komponente deckt eine Achse oder Phase ab:
- 5-HT₃-RA (Setrone): blockieren die periphere Achse, deshalb Basis der akuten Prophylaxe bei hohem und moderatem Risiko.
- NK₁-RA (Aprepitant, Netupitant): blockieren die zentrale Achse, deshalb unverzichtbar, wo die verzögerte Phase stark ist. Fosaprepitant i. v. und die Fixkombination Netupitant/Palonosetron nur an Tag 1. Als moderate CYP3A4-Inhibitoren erhöhen sie die Dexamethason-Exposition.
- Dexamethason (Glucocorticoid als Antiemetikum): wirkt auf beide Phasen und verstärkt Setron und NK₁-RA. Deshalb trägt es allein die verzögerte Phase bei moderatem Risiko. Dexamethason-sparende Konzepte werden angestrebt (Hyperglykämie, Schlafstörungen).
- Olanzapin (Antipsychotikum der 2. Generation): erfasst als Multirezeptor-Antagonist mehrere Wege zugleich und verbessert die Complete Response. Nur Kann-Empfehlung wegen Sedierung, QT-Verlängerung, Polypharmazie und Off-Label-Einsatz.
Carboplatin ist moderat emetogen, liegt aber am oberen Ende (Platinverbindungen). Deshalb kommt ein NK₁-RA hinzu, bei höherer Dosis auch Dexamethason an Tag 2 und 3. Oxaliplatin bekommt nach deutscher Leitlinie keinen NK₁-RA. Bei Mehrtages- und Hochdosistherapie läuft die Prophylaxe an jedem Therapietag und bis zwei Tage danach.
Durchbruch, refraktäre und antizipatorische Emesis
Bei Durchbruchemesis zuerst prüfen: Prophylaxe leitliniengerecht und eingenommen, andere Ursachen wie Opioide, Hirndruck oder Obstruktion?
- Rescue: Olanzapin, das Metoclopramid überlegen ist (Dopaminantagonisten).
- Keine Steigerung innerhalb der Klasse: weder höhere Dosis des Setrons oder NK₁-RA noch ein zweites Setron, weil die Rezeptoren schon blockiert sind. Im Folgezyklus auf ein alternatives Schema umstellen.
- Reserve: Haloperidol oder Levomepromazin (Antipsychotika der 1. Generation), Dimenhydrinat (H1-Antihistaminika), Cannabinoide wie Dronabinol bei Unverträglichkeit der Standardklassen. Höchstens ein Neuroleptikum gleichzeitig.
- Antizipatorisch: am besten verhindert durch wirksame Prophylaxe ab Zyklus 1. Tritt es auf, Verhaltenstherapie (Desensibilisierung) und Benzodiazepine wie Lorazepam, die anxiolytisch, aber nicht primär antiemetisch wirken.
Nicht kombinieren: Beide blockieren D₂-Rezeptoren, extrapyramidale Störungen und Sedierung addieren sich.
Akut Serotonin (Setron), verzögert Substanz P (NK₁-RA), Dexamethason in beiden Phasen.
Eine Patientin mit Ovarialkarzinom beginnt Carboplatin/Paclitaxel. Geplant sind Ondansetron und Dexamethason an Tag 1, Metoclopramid bei Bedarf. Nach dem ersten Zyklus erbrach sie an Tag 2 und 3, der Arzt erwägt nun eine doppelte Ondansetron-Dosis.
- Ist die Prophylaxe leitliniengerecht?
- Ist die Dosiserhöhung von Ondansetron sinnvoll?
Lösung anzeigen
- Nein. Das Schema wird nach Carboplatin eingestuft (Paclitaxel ist nur gering emetogen), und bei Carboplatin gehört zusätzlich ein NK₁-RA zu Setron und Dexamethason. Er deckt die zentrale Substanz-P-Achse ab, die das Erbrechen an Tag 2 und 3 erklärt.
- Nein. Die 5-HT₃-Rezeptoren sind bereits blockiert, und die verzögerte Phase ist nicht serotoninvermittelt. Sinnvoll sind der NK₁-RA im nächsten Zyklus und Olanzapin statt Metoclopramid als Rescue.
Teste dich
Aussage 1
Bei Durchbruchemesis wird zunächst die Dosis des 5-HT₃-Antagonisten erhöht.
Die Rezeptoren sind bereits blockiert. Richtig ist, Ursachen und Adhärenz zu prüfen, mit Olanzapin zu behandeln und im Folgezyklus ein alternatives Schema zu wählen.
Warum?
Reihenfolge
Aussage 4
Bei Carboplatin wird zu 5-HT₃-Antagonist und Dexamethason zusätzlich ein NK₁-Antagonist empfohlen.
Carboplatin ist moderat emetogen, liegt aber am oberen Ende dieser Stufe. Deshalb kommt ein NK₁-Antagonist hinzu, anders als bei Oxaliplatin.
Aussage 5
Bei minimal emetogener Therapie erhalten Patientinnen und Patienten keine Primärprophylaxe.
Unter 10 % Erbrechensrisiko entfällt die Prophylaxe akut und verzögert. Treten Symptome auf, wird ab dem nächsten Zyklus prophylaktisch behandelt.
Zuordnen
Aussage 7
Benzodiazepine helfen beim antizipatorischen Erbrechen, weil sie stark an D₂-Rezeptoren der Area postrema antiemetisch wirken.
Benzodiazepine wirken nicht primär antiemetisch, sondern anxiolytisch über GABA-A-Rezeptoren. Das passt zur Konditionierung, die dem antizipatorischen Erbrechen zugrunde liegt.
Aussage 8
Die akute Phase der CINV wird überwiegend durch Substanz P an NK₁-Rezeptoren im Hirnstamm vermittelt.
Die akute Phase trägt die periphere Achse: Serotonin aus enterochromaffinen Zellen an 5-HT₃-Rezeptoren vagaler Afferenzen. Substanz P an NK₁ dominiert die verzögerte Phase.
Aussage 9
Das AC-Schema gilt als hoch emetogen, obwohl Anthrazyklin und Cyclophosphamid einzeln moderat emetogen sind.
Die Kombination aus Anthrazyklin und Cyclophosphamid ist der Sonderfall der Einstufung und wird wie eine hoch emetogene Therapie behandelt.
Lückentext
Prüferin fragt
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