Benzodiazepine
Benzodiazepine verstärken als positive allosterische Modulatoren die GABAerge Hemmung am GABA-A-Rezeptor. Kern sind der Mechanismus mit Ceiling-Effekt, die Unterscheidung der Vertreter nach Halbwertszeit und Metabolismus sowie Abhängigkeit und Atemdepression in Kombination.
Dein roter Faden
- Einordnung: Benzodiazepine sind Tranquillanzien und Hypnotika und wirken als positive allosterische Modulatoren an der α/γ₂-Bindungsstelle des GABA-A-Rezeptors.
- Mechanismus: Sie erhöhen die Öffnungsfrequenz des Cl⁻-Kanals nur in Gegenwart von GABA, daraus folgt der Ceiling-Effekt (anders als bei Barbituraten).
- Wirkspektrum und Indikationen: anxiolytisch, sedierend, antikonvulsiv, muskelrelaxierend, amnestisch, eingesetzt bei akuter Angst, kurzzeitig bei Insomnie, im Status epilepticus, im Alkoholentzug und zur Prämedikation.
- Kinetik: Einteilung nach Halbwertszeit; Diazepam bildet das lang wirksame Nordazepam, Lorazepam, Oxazepam und Lormetazepam werden direkt glucuronidiert.
- UAW und Abhängigkeit: Hang-over, Stürze, anterograde Amnesie, paradoxe Reaktionen, Niedrigdosisabhängigkeit mit Rebound und Entzug, daher ausschleichen.
- KI und WW: Myasthenia gravis, Schlafapnoe, respiratorische Insuffizienz, Suchtanamnese; gefährlich mit Opioiden und Alkohol, CYP3A4-Hemmer erhöhen Alprazolam- und Diazepamspiegel, Antagonisierung mit Flumazenil.
Kostenlos weiterlesen mit deinem Relaxed-Konto
Lege dir ein kostenloses Konto an, dann ist das ganze 2. Staatsexamen für dich frei. Kein Abo, keine Zahlungsdaten.
Bitte bestätige zuerst deine E-Mail-Adresse
Wir haben dir einen Link geschickt. Mit bestätigter E-Mail-Adresse liest du hier gleich weiter.
Überblick
Benzodiazepine sind positive allosterische Modulatoren des GABA-A-Rezeptors: Sie verstärken die hemmende Wirkung von GABA, sind ohne GABA aber wirkungslos. Sie zählen zu den Tranquillanzien (Anxiolytika) und Hypnotika. Welcher Vertreter wofür eingesetzt wird, entscheidet vor allem die Kinetik.
- Breites Wirkspektrum: anxiolytisch, sedierend-hypnotisch, antikonvulsiv, muskelrelaxierend, amnestisch, qualitativ bei allen Vertretern gleich.
- Große therapeutische Breite: dank Ceiling-Effekt als Monointoxikation selten lebensbedrohlich.
- Abhängigkeit: schon bei therapeutischer Dosis, daher nur befristet.
- Stellenwert: Akut- und Notfallmittel, keine Dauertherapie.
Leitsubstanz ist Diazepam, der lang wirksame Prototyp mit aktivem Metaboliten.
- Prinzip: positiver allosterischer Modulator an der α/γ₂-Grenzfläche des GABA-A-Rezeptors.
- Kinetik: sehr lipophil, rasche Anflutung; CYP2C19 und CYP3A4 → Nordazepam (aktiv, sehr lange HWZ) → Oxazepam.
- Einsatz: akute Angst und Erregung, Alkoholentzug, epileptische Anfälle (auch rektal).
- Besonderheit: kumuliert bei wiederholter Gabe, besonders im Alter.
Vertreter
Alle Vertreter teilen das 1,4-Benzodiazepin-Gerüst und unterscheiden sich kaum in der Wirkqualität, wohl aber in Wirkdauer und Metabolismus. Vertreter mit 3-Hydroxygruppe werden ohne CYP-Schritt glucuronidiert.
Wirkmechanismus
Der GABA-A-Rezeptor ist ein ligandengesteuerter Cl⁻-Kanal aus fünf Untereinheiten, typischerweise zwei α, zwei β und eine γ₂. GABA bindet zwischen α und β, die Benzodiazepin-Bindungsstelle liegt an der Grenzfläche zwischen α und γ₂. Sensitiv sind nur Rezeptoren mit α1, α2, α3 oder α5.
- Bindung: Benzodiazepin an α/γ₂ → Konformationsänderung.
- Allosterie: Affinität für GABA ↑.
- Kanal: Öffnungsfrequenz ↑, Öffnungsdauer unverändert.
- Neuron: Cl⁻-Einstrom ↑ → Hyperpolarisation → Erregbarkeit ↓.
Die Teilwirkungen lassen sich Untereinheiten zuordnen: α1 vermittelt Sedierung, anterograde Amnesie und einen Teil der antikonvulsiven Wirkung, α2/α3 Anxiolyse und Muskelrelaxation, α5 Gedächtniseffekte. Klassische Benzodiazepine sind nicht subtypselektiv, die α1-Präferenz der Z-Substanzen erklärt deren hypnotisches Profil.
Die Wirkung erreicht ein Plateau, weil ein Modulator nur die vorhandene GABA-Wirkung verstärkt. Barbiturate verlängern dagegen die Öffnungsdauer und öffnen hochdosiert den Kanal direkt, ohne Plateau bis zur Atemlähmung.
Wirkungen und Anwendung
Alle Indikationen folgen aus der verstärkten GABAergen Hemmung. Welche Wirkung im Vordergrund steht, hängt von Dosis und Kinetik ab.
- Akute Angst und Erregung: befristet, z. B. Lorazepam bei Panikattacke oder als Add-on bei Agitation (Schizophrenie, Manie bei bipolarer Störung); bei Angststörungen trotz Wirksamkeit keine Dauertherapie.
- Insomnie: nur Kurzzeitbehandlung bis vier Wochen (Schlafstörungen).
- Status epilepticus: erste Stufe; Lorazepam i.v., ohne Zugang Midazolam i.m. oder bukkal (Status epilepticus).
- Alkoholentzug: ersetzen die GABAerge Wirkung des Alkohols, verhindern Delir und Krampfanfälle (Alkoholabhängigkeit).
- Prämedikation: Anxiolyse und Amnesie vor Eingriffen (Midazolam → Injektionsanästhetika).
Pharmakokinetik
Benzodiazepine werden oral rasch resorbiert und fluten als lipophile Stoffe schnell im ZNS an. Die Wirkdauer bestimmen Elimination und aktive Metaboliten.
- Einteilung nach HWZ: kurz (unter 6 h, Midazolam), mittel (6 bis 24 h: Lorazepam, Lormetazepam, Alprazolam, Oxazepam), lang (über 24 h: Diazepam, Clonazepam).
- Aktive Metaboliten: Diazepam wird N-demethyliert zu Nordazepam, das über Tage wirkt und zu Oxazepam hydroxyliert wird.
- Direkte Glucuronidierung: Lorazepam, Oxazepam, Lormetazepam; bleibt bei Leberschaden und im Alter weitgehend erhalten.
- Kumulation: bei langer HWZ und Dauergabe, im Alter verstärkt (Verteilungsvolumen ↑, Clearance ↓).
Unerwünschte Wirkungen
Fast alle unerwünschten Wirkungen sind verlängerte oder verstärkte erwünschte Wirkungen.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Hang-over-Effekt: Tagesmüdigkeit, verlängerte Reaktionszeit am Folgetag | Wirkung überdauert die Nacht (lange HWZ, aktive Metaboliten) |
ZNS |
Stürze, Ataxie, v. a. im Alter | Sedierung plus Muskelrelaxation, Kumulation |
ZNS |
Anterograde Amnesie | Gedächtniskonsolidierung ↓ (α1, α5) |
ZNS |
Paradoxe Reaktion: Erregung, Aggression | Enthemmung, v. a. bei Kindern und Älteren |
Atmung |
Atemdepression | relevant mit Alkohol, Opioiden, Lungenerkrankung |
ZNS |
Toleranz, Abhängigkeit | adaptive Veränderungen am GABA-A-Rezeptor |
Typisch ist die Niedrigdosisabhängigkeit: Abhängigkeit bei therapeutischer Dosis ohne Dosissteigerung, die oft erst beim Absetzen auffällt. Abruptes Absetzen löst Rebound (Schlaflosigkeit und Angst stärker als zuvor) und Entzug bis zu Krampfanfällen und Delir aus, deshalb über Wochen ausschleichen (Abhängigkeit und Sucht). Bei kurz wirksamen Vertretern setzt beides früher und heftiger ein.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen folgen aus Muskelrelaxation, Atemdepression und Abhängigkeitspotenzial.
- Myasthenia gravis: Muskelrelaxation verstärkt die Schwäche.
- Schlafapnoe, respiratorische Insuffizienz: Atemantrieb und Rachenmuskeltonus ↓.
- Abhängigkeitsanamnese: hohes Missbrauchsrisiko.
Bei den Wechselwirkungen dominieren pharmakodynamische Effekte:
- Alkohol, Opioide, andere zentral dämpfende Stoffe: additive Sedierung und Atemdepression.
- CYP3A4-Hemmer (Clarithromycin, Azol-Antimykotika, Ritonavir): Spiegel von Alprazolam und Diazepam ↑, Lorazepam und Oxazepam unbeeinflusst.
- Antagonisierung: Flumazenil verdrängt kompetitiv von der Bindungsstelle (Antidote).
Beide dämpfen den Atemantrieb über verschiedene Mechanismen, der Ceiling-Effekt schützt dann nicht mehr. Die Kombination ist eine häufige Ursache tödlicher Atemdepression.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Vertreter unterscheiden sich in Anflutung, Halbwertszeit und Metabolismus.
| Wirkstoff | Wirkeintritt | HWZ | Metaboliten |
|---|---|---|---|
| Diazepam | sehr rasch | lang | aktiv (Nordazepam) |
| Clonazepam | rasch | lang | nicht relevant aktiv |
| Alprazolam | rasch | mittel | CYP3A4, kaum aktiv |
| Lorazepam | mittel | mittel | Glucuronid, inaktiv |
| Lormetazepam | rasch | mittel | Glucuronid, inaktiv |
| Oxazepam | langsam | kurz bis mittel | Glucuronid, inaktiv |
Als Hypnotika eignen sich kurz bis mittellang wirksame Vertreter, weil sie die Nacht abdecken, ohne einen Hang-over zu hinterlassen. Als Anxiolytika und im Alkoholentzug sind lang wirksame vorteilhaft: gleichmäßige Spiegel, sanftes Abklingen, weniger Rebound.
Antwort anzeigen
Diazepam wird oxidativ über CYP2C19 und CYP3A4 abgebaut, was bei Zirrhose stark eingeschränkt ist, und bildet zusätzlich das aktive Nordazepam, sodass es kumuliert. Lorazepam und Oxazepam werden über ihre 3-Hydroxygruppe direkt glucuronidiert, eine Phase-II-Reaktion, die lange erhalten bleibt, und haben keine aktiven Metaboliten. Zurückhaltung gilt trotzdem, weil Benzodiazepine eine hepatische Enzephalopathie auslösen können.
Teste dich
Aussage 1
Clarithromycin erhöht als CYP3A4-Hemmer die Plasmaspiegel von Lorazepam deutlich.
Lorazepam wird ohne CYP-Schritt glucuronidiert. CYP3A4-Hemmer erhöhen die Spiegel von Alprazolam und Diazepam.
Zuordnen
Aussage 3
Lang wirksame Benzodiazepine sind die bevorzugten Hypnotika, weil sie den Hang-over-Effekt vermeiden.
Lange Halbwertszeit und aktive Metaboliten verursachen gerade den Hang-over. Als Hypnotika eignen sich kurz bis mittellang wirksame Vertreter.
Lückentext
Aussage 5
Benzodiazepine verlängern vor allem die Öffnungsdauer des GABA-A-gesteuerten Cl⁻-Kanals.
Benzodiazepine erhöhen die Öffnungsfrequenz. Die Öffnungsdauer verlängern Barbiturate.
Aussage 6
Die Benzodiazepin-Bindungsstelle liegt an der Grenzfläche zwischen α- und γ₂-Untereinheit.
GABA selbst bindet zwischen α und β, Benzodiazepine an der α/γ₂-Grenzfläche.
Aussage 7
Oxazepam wird direkt glucuronidiert und ist bei eingeschränkter Leberfunktion besser steuerbar als Diazepam.
Die Glucuronidierung über die 3-Hydroxygruppe bleibt bei Leberschaden weitgehend erhalten, Diazepam wird dagegen oxidativ abgebaut und bildet aktives Nordazepam.
Warum?
Aussage 9
Anxiolyse und Muskelrelaxation werden überwiegend über α2- und α3-haltige GABA-A-Rezeptoren vermittelt.
α2/α3 vermitteln Anxiolyse und Muskelrelaxation, α1 Sedierung und Amnesie, α5 Gedächtniseffekte.
Prüferin fragt
Fehler entdeckt oder eine Idee? Wir verbessern die Inhalte laufend. Melde es uns gerne über dieses Formular ❤️
Teile der Inhalte wurden mithilfe von KI-Systemen erstellt und werden fortlaufend redaktionell geprüft. Trotz Sorgfalt können Fehler enthalten sein. Wichtige Informationen bitte anhand offizieller Quellen prüfen. Relaxed ins Stex ist ein unabhängiges Angebot und steht in keiner Kooperation mit dem IMPP. Das Angebot ist weder vom IMPP autorisiert noch mit diesem verbunden.