Sedierende H1-Antihistaminika
Sedierende H1-Antihistaminika der 1. Generation dämpfen über zentrale H1-Rezeptoren das histaminerge Wachsystem. Den Kern bilden der Mechanismus, die rasche Toleranz und die anticholinergen UAW, die ihren Einsatz als Schlafmittel begrenzen.
Dein roter Faden
- Einordnung: H1-Antihistaminika der 1. Generation, lipophil und ZNS-gängig; Leitsubstanz Diphenhydramin, dazu Doxylamin und Promethazin.
- Mechanismus: inverser Agonismus am Gq-gekoppelten H1-Rezeptor dämpft das histaminerge Wachsystem aus dem Nucleus tuberomammillaris.
- Anwendung: kurzzeitige Schlafstörungen in der Selbstmedikation, Promethazin bei Unruhe; bei chronischer Insomnie rät die Leitlinie ab.
- Kinetik und Toleranz: Sedierung lässt nach wenigen Tagen nach; Doxylamin hat eine lange Halbwertszeit und verursacht Hang-over.
- Anticholinerge UAW: Mundtrockenheit, Obstipation, Harnverhalt, Delir und Stürze bei Älteren, paradoxe Erregung bei Kindern.
- KI und WW: Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie mit Restharn; Alkohol und andere Dämpfende, anticholinerge Kombinationen, CYP2D6-Hemmung durch Diphenhydramin.
- Abgrenzung: 2. Generation ist polar und P-gp-Substrat, daher kaum sedierend und nicht anticholinerg.
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Überblick
Sedierende H1-Antihistaminika sind H1-Antihistaminika der 1. Generation. Sie überwinden die Blut-Hirn-Schranke und dämpfen als inverse Agonisten an zentralen H1-Rezeptoren das histaminerge Wachsystem. Die Müdigkeit, bei den peripheren H1-Antihistaminika eine UAW, ist hier die Hauptwirkung.
- ZNS-Gängigkeit: lipophile tertiäre Amine, die kaum von P-Glykoprotein (P-gp) zurücktransportiert werden.
- Geringe Selektivität: zusätzlich Muscarinrezeptor-Blockade, bei Promethazin auch α₁- und schwache D₂-Blockade. Daraus folgen die meisten UAW.
- Hauptindikation: kurzzeitige Schlafstörungen, als rezeptfreie Schlafmittel Teil der Selbstmedikation.
- Stellenwert: gering, weil die deutsche Leitlinie bei Insomnie wegen schwacher Wirksamkeit und rascher Toleranz abrät (Schlafstörungen).
Typischer Vertreter ist Diphenhydramin, ein Ethanolamin mit dem klassischen Profil aus Sedierung und anticholinerger Begleitwirkung.
- Prinzip: inverser Agonist an zentralen H1-Rezeptoren, zugleich Muscarinrezeptor-Antagonist
- Kinetik: lipophil, ZNS-gängig, hepatischer Abbau, hemmt selbst CYP2D6
- Einsatz: rezeptfreies Schlafmittel bei kurzzeitigen Einschlafstörungen
- Besonderheit: Die Sedierung lässt nach wenigen Tagen nach, die anticholinerge Wirkung bleibt.
Vertreter
Alle Vertreter tragen zwei aromatische Ringe und eine basische Aminoalkylkette, ein Gerüst, das H1- wie Muscarinrezeptoren bindet. Unterschieden werden sie nach Struktur und Wirkdauer: Die Ethanolamine sind rezeptfreie Schlafmittel, das trizyklische Phenothiazin Promethazin ist verschreibungspflichtig. Dimenhydrinat und Hydroxyzin werden auf anderen Seiten behandelt.
Wirkmechanismus
Wachheit hängt wesentlich an histaminergen Neuronen des Nucleus tuberomammillaris im posterioren Hypothalamus, die im Wachzustand tonisch feuern und im Schlaf schweigen (Histamin). Sedierende H1-Antihistaminika unterbrechen diese Aktivierung zentral.
- ZNS-Zugang: Das lipophile Amin diffundiert durch die Blut-Hirn-Schranke und ist kein relevantes P-gp-Substrat.
- Inverser Agonismus: Die Bindung stabilisiert die inaktive Konformation des Gq-gekoppelten H1-Rezeptors → auch die konstitutive Grundaktivität sinkt (Agonisten und Antagonisten).
- Signal: Phospholipase C-Aktivierung entfällt, K⁺-Leckkanäle bleiben offen → kortikale und thalamische Neurone werden weniger erregbar.
- Wirkung: Vigilanz ↓, Einschlaflatenz ↓, Sedierung.
Die Diaryl-Aminoalkyl-Struktur gleicht der klassischer Muscarinrezeptor-Antagonisten. Die anticholinerge Begleitwirkung ist deshalb eine Klasseneigenschaft und wirkt zentral wie peripher.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkungen folgen aus dem Rezeptorprofil, der Einsatz ist wegen der Toleranz eng begrenzt.
- Sedierung und Schlafinduktion: zentrale H1-Blockade verkürzt die Einschlaflatenz, die Schlafdauer verlängert sich allenfalls gering.
- Antiemetisch: H1- und M-Blockade im Vestibularsystem, Einsatz bei Kinetosen (H1- und M-Antiemetika).
- Kurzzeitige Schlafstörungen: Diphenhydramin und Doxylamin in der Selbstmedikation, nur für wenige Tage. Bei chronischer Insomnie nicht empfohlen.
- Unruhe- und Erregungszustände: Promethazin in der Psychiatrie, sedierend ohne das Abhängigkeitspotenzial der Benzodiazepine.
Pharmakokinetik
Klinisch entscheidend sind zwei Zeitachsen: wie schnell die Wirkung nachlässt und wie lange der Wirkstoff bleibt.
- Resorption und Verteilung: oral rasch resorbiert, deutlicher First-Pass-Effekt, großes Verteilungsvolumen.
- Metabolismus: hepatisch über CYP (v. a. CYP2D6), Diphenhydramin hemmt CYP2D6 selbst.
- Toleranz: Die Sedierung lässt schon nach wenigen Tagen regelmäßiger Einnahme nach. Eine Dosissteigerung verstärkt dann vor allem die UAW.
- Doxylamin: deutlich längere Halbwertszeit als Diphenhydramin, im Alter weiter verlängert → Wirkung reicht in den nächsten Tag (Hang-over).
Unerwünschte Wirkungen
Fast alle UAW lassen sich einem Rezeptor zuordnen. Antihistaminerge Substanzen gelten als delirogen und sollen bei Älteren vermieden werden.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Tagesmüdigkeit, Hang-over, eingeschränkte Fahrtüchtigkeit | zentrale H1-Blockade überdauert die Nacht, besonders bei Doxylamin |
Mund · Magen-Darm |
Mundtrockenheit, Obstipation, Harnverhalt, Akkommodationsstörung, Tachykardie | periphere M-Blockade |
ZNS |
Verwirrtheit, Delir, Stürze bei Älteren | zentrale M-Blockade bei verminderter cholinerger Reserve |
ZNS |
Paradoxe Erregung bei Kindern | Unruhe statt Sedierung, Mechanismus nicht geklärt |
Gefäße |
Orthostatische Hypotonie (Promethazin) | α₁-Blockade |
ZNS · Herz |
Intoxikation | anticholinerges Syndrom, Krampfanfälle, QRS- und QT-Verlängerung durch Na⁺- und K⁺-Kanal-Blockade, bei Doxylamin Rhabdomyolyse |
Klinik und Therapie der anticholinergen Vergiftung stehen beim anticholinergen Syndrom.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindiziert ist, was die anticholinerge oder dämpfende Wirkung gefährlich macht.
- Engwinkelglaukom: Mydriasis verlegt den Kammerwinkel → Glaukomanfall.
- Prostatahyperplasie mit Restharn: Detrusorhemmung → Harnverhalt.
- Epilepsie, QT-Verlängerung: Krampfschwelle ↓, Repolarisation verzögert.
- Kinder: paradoxe Reaktionen, Promethazin unter 2 Jahren wegen Atemdepression kontraindiziert.
- Zentral Dämpfende: Benzodiazepine, Z-Substanzen, Opioide → additive Sedierung und Atemdepression.
- Anticholinerge Last: trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, urologische Antimuskarinika → Delir, Harnverhalt.
- CYP2D6-Substrate: Diphenhydramin erhöht z. B. Metoprolol-Spiegel.
Alkohol verstärkt Sedierung und Atemdepression und verlängert den Hang-over. Das gilt auch für rezeptfreie Schlafmittel.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die drei Vertreter teilen den Mechanismus, unterscheiden sich aber in Wirkdauer, Rezeptorprofil und Einsatz.
| Merkmal | Diphenhydramin | Doxylamin | Promethazin |
|---|---|---|---|
| Struktur | Ethanolamin | Ethanolamin mit Pyridylrest | Phenothiazin |
| Abgabe | rezeptfrei | rezeptfrei | verschreibungspflichtig |
| Wirkdauer | mittel | lang, Hang-over | lang |
| weitere Targets | M | M | M, α₁, schwach D₂ |
| Besonderheit | hemmt CYP2D6 | Rhabdomyolyse bei Überdosis | Unruhezustände |
Antwort anzeigen
Sie sind polarer, Cetirizin etwa ist zwitterionisch, und viele sind P-gp-Substrate, die an der Blut-Hirn-Schranke aktiv zurücktransportiert werden, etwa Fexofenadin. Die zentrale H1-Rezeptorbesetzung bleibt dadurch gering. Zudem fehlt ihnen weitgehend die Muscarinrezeptor-Affinität, sodass auch die anticholinergen UAW entfallen. Mehr dazu bei den H1-Antihistaminika.
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Wer bin ich?
Aussage 4
Sedierende H1-Antihistaminika wirken an zentralen H1-Rezeptoren als inverse Agonisten.
Sie stabilisieren die inaktive Rezeptorkonformation und senken so auch die konstitutive Aktivität des Gq-gekoppelten H1-Rezeptors.
Aussage 5
Der Harnverhalt unter Diphenhydramin entsteht durch Blockade von Muscarinrezeptoren am Detrusor.
Die anticholinerge Begleitwirkung hemmt den Detrusor, deshalb ist eine Prostatahyperplasie mit Restharn eine Kontraindikation.
Warum?
Aussage 7
Bei Kindern können sedierende H1-Antihistaminika statt Müdigkeit eine paradoxe Erregung auslösen.
Paradoxe Unruhe bei Kindern ist eine typische UAW, der Mechanismus ist nicht geklärt.
Aussage 8
Promethazin ist wie Doxylamin ein rezeptfreies Ethanolamin.
Promethazin ist ein trizyklisches Phenothiazin, verschreibungspflichtig und blockiert zusätzlich α₁- und schwach D₂-Rezeptoren.
Aussage 9
Die nachlassende Schlafwirkung nach einigen Tagen beruht auf einer Induktion von CYP2D6.
Die Toleranz betrifft die sedierende Wirkung selbst. Diphenhydramin hemmt CYP2D6 sogar, statt es zu induzieren.
Aussage 10
Doxylamin hat eine kürzere Halbwertszeit als Diphenhydramin und verursacht deshalb seltener Hang-over.
Umgekehrt: Doxylamin hat die deutlich längere, im Alter weiter verlängerte Halbwertszeit und verursacht deshalb typischerweise Hang-over.
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