Trizyklische Antidepressiva
Trizyklische Antidepressiva hemmen SERT und NET, blockieren aber zusätzlich Muscarin-, H₁- und α₁-Rezeptoren sowie kardiale Na⁺-Kanäle. Aus diesem breiten Profil folgen Wirkprofil, unerwünschte Wirkungen, die gefährliche Toxizität und der Vergleich mit den SSRI.
Dein roter Faden
- Einordnung: TCA sind nichtselektive Hemmer von SERT und NET mit trizyklischem Grundgerüst, tertiäre Amine wie Amitriptylin und sekundäre wie Nortriptylin.
- Mechanismus: Transporterhemmung trägt die antidepressive Wirkung nach zwei bis vier Wochen, M-, H₁- und α₁-Blockade sowie Na⁺-Kanal-Blockade wirken sofort.
- Wirkprofil: Nach Kielholz sedieren Amitriptylin, Doxepin und Trimipramin, Imipramin und Clomipramin sind neutral, Nortriptylin eher antriebssteigernd.
- Indikationen: Depression, neuropathische Schmerzen (Amitriptylin erste Wahl), Zwangsstörung (Clomipramin), Migräneprophylaxe, Schlafstörungen niedrig dosiert.
- Kinetik: CYP2C19 bildet aktive sekundäre Amine, CYP2D6 inaktiviert, Polymorphismen und enge Breite begründen das TDM.
- UAW: anticholinerg, sedierend, orthostatisch und kardial (QRS, QT), dazu Krampfschwellensenkung; schon eine Wochenration kann tödlich sein.
- KI und WW: Engwinkelglaukom, Harnverhalt, Reizleitungsstörungen; MAO-Hemmer, starke CYP2D6-Hemmer und additive anticholinerge, sedierende oder QT-verlängernde Stoffe meiden.
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Überblick
Trizyklische Antidepressiva (TCA) hemmen nichtselektiv die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin am Noradrenalin- (NET) und Serotonintransporter (SERT). Anders als neuere Antidepressiva blockieren sie zusätzlich zahlreiche Rezeptoren und spannungsabhängige Na⁺-Kanäle. Das prägt Verträglichkeit und Toxizität stärker als die eigentliche Wirkung.
- Struktur: trizyklisches Ringsystem mit basischer Propylamin-Seitenkette; tertiäre Amine (N,N-Dimethyl) und sekundäre Amine (N-Methyl, z. B. Nortriptylin).
- Rezeptorprofil: Antagonismus an M-, H₁- und α₁-Rezeptoren, daher anticholinerg, sedierend und blutdrucksenkend.
- Geringe therapeutische Breite: Die Na⁺-Kanal-Blockade macht die Überdosis kardiotoxisch.
- Stellenwert: bei Depression gleich wirksam wie SSRI, wegen Verträglichkeit und Toxizität aber meist nicht erste Wahl; erste Wahl bei neuropathischen Schmerzen.
Typischer Vertreter ist Amitriptylin, ein sedierendes tertiäres Amin mit aktivem Metaboliten.
- Prinzip: SERT- und NET-Hemmung, starke M-, H₁- und α₁-Blockade, Na⁺-Kanal-Blockade
- Kinetik: CYP2C19 bildet Nortriptylin (aktiv), CYP2D6 inaktiviert; TDM als Summe beider
- Einsatz: Depression mit Unruhe und Schlafstörung, neuropathische Schmerzen, Migräneprophylaxe
- Besonderheit: analgetisch schon in niedriger Dosis; bei Älteren wegen anticholinerger Last möglichst meiden
Vertreter
Alle TCA teilen Grundgerüst und Rezeptorprofil. Sie unterscheiden sich darin, wie stark sie SERT gegenüber NET hemmen und wie stark sie sedieren: Tertiäre Amine sind serotonerger und blockieren Rezeptoren stärker, das sekundäre Nortriptylin ist noradrenerg betont und besser verträglich. Opipramol ist trotz trizyklischer Struktur kein Wiederaufnahmehemmer (Weitere Anxiolytika).
Wirkmechanismus
TCA wirken an drei Zielstrukturen. Nur die Transporterhemmung trägt die antidepressive Wirkung, Rezeptor- und Kanalblockade erklären UAW und Toxizität.
- SERT und NET: kompetitive Hemmung der präsynaptischen Wiederaufnahme → 5-HT und Noradrenalin im synaptischen Spalt ↑; tertiäre Amine betonen SERT, sekundäre NET.
- Rezeptoren: Antagonismus an Muscarin- (M₁ bis M₅), H₁- und α₁-Rezeptoren, teils 5-HT₂; wirkt ab der ersten Dosis.
- Ionenkanäle: Blockade spannungsabhängiger Na⁺-Kanäle (chinidinartig), dazu hERG-K⁺-Kanäle.
Die Monoamine steigen innerhalb von Stunden, die Stimmung bessert sich erst nach zwei bis vier Wochen. Diese Wirklatenz beruht auf adaptiven Veränderungen wie Autorezeptor-Desensitisierung und Neuroplastizität (Grundlagen der Psychopharmakologie). Sedierung und UAW setzen dagegen sofort ein.
Analgetisch wirken TCA unabhängig von der Stimmung: Sie verstärken die absteigende noradrenerge und serotonerge Schmerzhemmung, und die Na⁺-Kanal-Blockade dämpft ektope Entladungen geschädigter Nerven.
Membranstabilisierende Blockade kardialer Na⁺-Kanäle wie durch Klasse-I-Antiarrhythmika: Die Phase-0-Depolarisation und damit die Erregungsleitung verlangsamen sich. Folgen sind QRS-Verbreiterung, AV-Block und ventrikuläre Arrhythmien.
Wirkungen und Anwendung
Alle TCA hellen die Stimmung auf, im Effekt auf den Antrieb unterscheiden sie sich nach Rezeptor- und Transporterprofil.
Historische Einteilung nach dem Antrieb: antriebssteigernd (noradrenerg, Desipramin-Typ, z. B. Nortriptylin), antriebsneutral (Imipramin, Clomipramin), dämpfend-sedierend (Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin). Sedierende TCA passen zu agitierter Depression mit Schlafstörung.
- Depression: so wirksam wie neuere Antidepressiva; bei Suizidalität meiden, ambulant nur kleine Packungen.
- Neuropathische Schmerzen: Amitriptylin erste Wahl, niedriger dosiert als antidepressiv.
- Zwangs- und Angststörungen: Clomipramin; bei Panikstörung nach Versagen von SSRI oder Venlafaxin.
- Migräneprophylaxe: Amitriptylin.
- Schlafstörungen: Doxepin, Trimipramin niedrig dosiert (H₁-Blockade), nicht als Langzeittherapie.
- Weitere: Kataplexie bei Narkolepsie, Doxepin beim leichten Entzugssyndrom (Opioidabhängigkeit).
Pharmakokinetik
TCA sind lipophile, basische Amine mit hohem First-Pass-Effekt und stark schwankenden Plasmaspiegeln.
- Verteilung: hohe Plasmaproteinbindung, sehr großes Verteilungsvolumen → Hämodialyse bei Vergiftung wirkungslos.
- N-Demethylierung (v. a. CYP2C19): tertiäre → aktive sekundäre Amine (Amitriptylin → Nortriptylin, Imipramin → Desipramin).
- Hydroxylierung (CYP2D6): Inaktivierung; Poor Metabolizer → toxische Spiegel, Ultrarapid Metabolizer → Nonresponse (Pharmakogenetik).
- Halbwertszeit: lang, für die Metaboliten länger → Einmalgabe abends.
- TDM: wegen enger Breite und Polymorphismen empfohlen, bei Amitriptylin als Summe mit Nortriptylin (TDM).
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten UAW folgen direkt aus dem Rezeptorprofil und sind bei tertiären Aminen ausgeprägter als bei Nortriptylin.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Mund · Magen-Darm |
Mundtrockenheit, Obstipation, Harnverhalt, Akkommodationsstörung, Tachykardie | periphere M-Blockade (Cholinerges System) |
ZNS |
Verwirrtheit, Delir (v. a. Ältere) | zentrale M-Blockade |
ZNS · Stoffwechsel |
Sedierung, Gewichtszunahme | H₁-Blockade (Gewicht auch 5-HT₂C) |
Gefäße |
orthostatische Hypotonie, Stürze | α₁-Blockade |
Herz |
QRS-Verbreiterung, AV-Block, QT-Verlängerung | Na⁺- und hERG-K⁺-Kanal-Blockade |
ZNS |
Krampfanfälle | Senkung der Krampfschwelle, dosisabhängig |
TCA-Intoxikation: Schon eine Wochenration kann tödlich sein. Typisch ist die Kombination aus anticholinergem Syndrom, Krampfanfällen, Koma und Kardiotoxizität mit breitem QRS-Komplex, ventrikulären Arrhythmien und Hypotonie. Die Behandlung steht bei den Antidoten.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen folgen denselben drei Angriffspunkten.
- Anticholinerg: Engwinkelglaukom (Mydriasis verlegt den Kammerwinkel), Prostatahyperplasie mit Restharn, Harnverhalt, Delir, paralytischer Ileus.
- Kardial: frischer Infarkt, Reizleitungsstörungen, Long-QT-Syndrom; bei Herzinsuffizienz kritisch (negativ inotrop, proarrhythmisch).
- MAO-Hemmer und serotonerge Stoffe: Gefahr von Serotoninsyndrom und hypertensiver Krise; nicht kombinieren.
- Additiv: Anticholinergika (H₁-Antihistaminika der 1. Generation, Biperiden), Sedativa und Alkohol, QT-verlängernde Arzneistoffe (Herzrhythmusstörungen).
- Sympathomimetika: NET-Blockade verstärkt Noradrenalin und Adrenalin.
Fluoxetin, Paroxetin, Bupropion oder Terbinafin blockieren den Abbau der TCA, die Spiegel können sich vervielfachen. Es drohen Krampfanfälle und kardiale Toxizität, daher meiden oder Spiegel kontrollieren.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Entscheidend sind Transporterprofil und Stärke der Rezeptorblockade.
| Wirkstoff | Transporter | anticholinerg | sedierend | Besonderheit |
|---|---|---|---|---|
| Amitriptylin | SERT ≈ NET | +++ | +++ | Schmerz, Migräne |
| Nortriptylin | NET > SERT | + | + | aktiver Metabolit, besser verträglich |
| Imipramin | SERT > NET | ++ | ++ | antriebsneutral |
| Clomipramin | SERT ≫ NET | ++ | ++ | Zwangsstörung |
| Doxepin | NET > SERT | ++ | +++ | sehr starke H₁-Blockade |
| Trimipramin | schwach | ++ | +++ | D₂-Blockade |
Antwort anzeigen
SSRI hemmen nur den SERT und blockieren keine M-, H₁- oder α₁-Rezeptoren, deshalb fehlen anticholinerge UAW, Sedierung und Orthostase weitgehend. Vor allem fehlt die Na⁺-Kanal-Blockade: Eine Überdosis ist selten tödlich, was bei Suizidalität entscheidet. TCA bleiben für Nonresponder, stationäre Therapie und Komorbidität mit Schmerz oder Schlafstörung.
Teste dich
Aussage 1
Die Kardiotoxizität bei einer TCA-Überdosis geht vor allem auf die Blockade von Muscarinrezeptoren zurück.
Entscheidend ist die chinidinartige Blockade kardialer Na⁺-Kanäle (QRS-Verbreiterung, AV-Block, Arrhythmien), dazu die hERG-Blockade. Die M-Blockade trägt nur die Tachykardie bei.
Aussage 2
Sekundäre Amine wie Nortriptylin wirken stärker anticholinerg als tertiäre Amine wie Amitriptylin.
Umgekehrt: Tertiäre Amine blockieren Rezeptoren stärker. Nortriptylin ist NET-betont und weniger anticholinerg.
Aussage 3
Die orthostatische Hypotonie unter TCA beruht auf einer Blockade von α₁-Rezeptoren.
Die α₁-Blockade hemmt die sympathisch vermittelte Vasokonstriktion beim Aufstehen; Schwindel und Stürze sind die Folge.
Aussage 4
Eine Hämodialyse ist bei TCA-Vergiftung wenig wirksam, weil TCA stark an Plasmaproteine gebunden sind und ein sehr großes Verteilungsvolumen haben.
Nur ein kleiner Anteil liegt frei im Plasma vor, der Großteil ist im Gewebe verteilt und für die Dialyse nicht erreichbar.
Aussage 5
Die sedierende Wirkung der TCA setzt wie die antidepressive Wirkung erst nach zwei bis vier Wochen ein.
Die Sedierung beruht auf der H₁-Blockade und tritt ab der ersten Dosis auf. Nur die Stimmungsaufhellung zeigt eine Latenz von zwei bis vier Wochen.
Lückentext
Aussage 7
Nortriptylin ist ein aktiver Metabolit von Amitriptylin.
Amitriptylin wird vor allem über CYP2C19 N-demethyliert; das sekundäre Amin Nortriptylin ist selbst antidepressiv wirksam.
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