CGRP-Inhibitoren
CGRP-Inhibitoren blockieren den CGRP-Signalweg im trigeminovaskulären System: drei Wirkprinzipien (Liganden-Antikörper, Rezeptor-Antikörper, Gepante), deren Kinetik und UAW sich aus Molekülgröße und Target ableiten. Kern sind der periphere Angriff der Antikörper, der Unterschied zwischen Antikörpern und Gepanten und der Stellenwert nach der Standardprophylaxe.
Dein roter Faden
- CGRP als Target: CGRP aus trigeminalen Afferenzen erweitert meningeale Gefäße und sensibilisiert Nozizeptoren; sein Rezeptor ist der Komplex aus CLR und RAMP1.
- Drei Wirkprinzipien: Liganden-Antikörper (Fremanezumab, Galcanezumab, Eptinezumab) fangen CGRP ab, Erenumab blockiert den Rezeptor, Gepante antagonisieren ihn kompetitiv als kleine Moleküle.
- Prophylaxe und Akuttherapie: Antikörper und Atogepant zur Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne, Rimegepant zusätzlich in der Attacke, auch bei Triptan-Kontraindikation.
- Kinetik und Applikation: Antikörper s.c. bzw. Eptinezumab i.v., Halbwertszeit etwa vier Wochen, Abbau ohne CYP und peripherer Wirkort außerhalb der Blut-Hirn-Schranke; Gepante oral, CYP3A4- und P-gp-Substrate.
- UAW: Injektionsstellenreaktionen, Obstipation und Blutdruckanstieg vor allem unter Erenumab, Übelkeit unter Gepanten; theoretisches Risiko bei Ischämie, weil der schützende CGRP-Vasodilatator wegfällt.
- Stellenwert und Erstattung: Einsatz und GKV-Erstattung nach Versagen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation der Standardprophylaxe; Vorsicht bei Gefäßerkrankung, nicht in der Schwangerschaft, Gepante nicht mit starken CYP3A4-Hemmern.
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Überblick
CGRP-Inhibitoren unterbrechen die Signalwirkung des Neuropeptids Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP). Dazu dienen monoklonale Antikörper gegen CGRP oder seinen Rezeptor oder niedermolekulare Rezeptorantagonisten, die Gepante. Sie sind die erste gezielt für die Migräne entwickelte Prophylaxe, während alle älteren Prophylaktika aus anderen Indikationen stammen.
- Target: CGRP-Signalweg im trigeminovaskulären System, nicht Serotoninrezeptoren wie bei den Triptanen.
- Keine Vasokonstriktion: keine direkte gefäßverengende Wirkung.
- Verträglichkeit: Antikörper wirken peripher, daher ohne die zentralen UAW von Topiramat oder Amitriptylin.
- Indikation und Stellenwert: Migräneprophylaxe nach Versagen der Standardprophylaxe; Rimegepant zusätzlich in der Attacke.
Typischer Vertreter ist Erenumab, der einzige Antikörper gegen den CGRP-Rezeptor.
- Prinzip: vollhumaner IgG2-Antikörper, blockiert den CGRP-Rezeptor (CLR/RAMP1)
- Kinetik: Fertigpen, \(t_{1/2}\) etwa vier Wochen, proteolytischer Abbau ohne CYP
- Einsatz: Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne
- Besonderheit: Warnhinweise zu schwerer Obstipation und Blutdruckanstieg
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich im Target (Rezeptor oder Ligand) und in der Molekülgröße: Antikörper sind Biologika zur parenteralen Gabe, Gepante kleine, oral verfügbare Moleküle. Gemeinsam ist allen die Unterbrechung der CGRP-Signalkette.
Wirkmechanismus
CGRP wird bei Aktivierung trigeminaler Afferenzen freigesetzt, erweitert meningeale Gefäße und sensibilisiert nozizeptive Neurone (Physiologie unter Schmerzentstehung, Rolle in der Attacke unter Migräne). Sein Rezeptor ist ein Komplex aus dem Gₛ-gekoppelten Calcitonin-Rezeptor-ähnlichen Rezeptor (CLR) und dem Hilfsprotein RAMP1.
Drei Wirkprinzipien greifen an dieser Kette an:
- Liganden-Antikörper (Fremanezumab, Galcanezumab, Eptinezumab): fangen freies CGRP ab, bevor es den Rezeptor erreicht.
- Rezeptor-Antikörper (Erenumab): besetzt die extrazelluläre Domäne von CLR/RAMP1 und verhindert die Aktivierung.
- Gepante: binden kompetitiv in die Bindungstasche an der Grenzfläche von CLR und RAMP1.
Niedermolekulare, nichtpeptidische, oral bioverfügbare Antagonisten am CGRP-Rezeptor (Wortstamm -gepant). Sie wirken schneller und kürzer als Antikörper und eignen sich daher auch für die Attacke.
Antikörper passieren die Blut-Hirn-Schranke kaum und wirken trotzdem, weil Trigeminusganglion und meningeale Gefäße außerhalb der Schranke liegen. Daraus erklärt sich auch das Fehlen zentralnervöser UAW.
Wirkungen und Anwendung
Die Blockade senkt die Zahl der Migränetage und mildert verbleibende Attacken. Eine direkte analgetische oder vasokonstriktorische Wirkung haben die Antikörper nicht.
- Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne: alle Antikörper und Atogepant bei Erwachsenen mit mindestens vier Migränetagen pro Monat; Erfolg nach etwa drei Monaten beurteilen.
- Akuttherapie: Rimegepant in der Attacke, wenn Triptane nicht wirken oder kontraindiziert sind; zusätzlich zur Prophylaxe der episodischen Migräne zugelassen.
- Stellenwert: nach Versagen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation der Standardprophylaxe (Betablocker, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, bei chronischer Migräne OnabotulinumtoxinA). An diese Vorbedingung ist auch die Erstattung durch die GKV geknüpft (Einordnung unter Migräne).
Pharmakokinetik
Die Kinetik folgt der Molekülgröße: Antikörper verhalten sich wie andere IgG, Gepante wie klassische kleine Moleküle.
- Antikörper, Applikation: s.c. per Fertigpen oder Fertigspritze, Eptinezumab als i.v.-Infusion mit sofort vollständiger Bioverfügbarkeit.
- Antikörper, Elimination: proteolytischer Abbau, \(t_{1/2}\) etwa vier Wochen; kein CYP, keine Anpassung bei Nieren- oder Leberinsuffizienz.
- Lagerung: im Kühlschrank, vor der Injektion Raumtemperatur annehmen lassen.
- Gepante: oral (Rimegepant als Schmelztablette), \(t_{1/2}\) im Stundenbereich; Substrate von CYP3A4 und P-Glykoprotein.
Unerwünschte Wirkungen
Die Klasse ist gut verträglich. Die UAW folgen aus der Applikation oder aus der physiologischen Rolle von CGRP als Vasodilatator und Regulator der Darmmotilität.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Haut |
Injektionsstellenreaktionen (häufig) | s.c.-Gabe eines Proteins; bei Eptinezumab Infusionsreaktionen |
Magen-Darm |
Obstipation, teils schwer (v. a. Erenumab) | CGRP fördert Motilität und Sekretion im Darm |
Gefäße |
Blutdruckanstieg (Erenumab) | Wegfall des vasodilatatorischen CGRP-Tonus |
ZNS |
Übelkeit (Gepante) | substanzspezifisch; bei Atogepant auch Müdigkeit, Appetitminderung |
Immunsystem |
Überempfindlichkeit (selten) | Exanthem bis Anaphylaxie, auch verzögert |
Offen bleibt ein theoretisches Risiko: Bei Ischämie wirkt CGRP als körpereigener Schutzvasodilatator in Herz und Gehirn. Ob die Blockade Infarkte oder Schlaganfälle verschlimmert, ist unklar, weil Patienten mit relevanter Gefäßerkrankung in den Zulassungsstudien fehlten.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Absolute Kontraindikation ist nur die Überempfindlichkeit. Die übrigen Einschränkungen beruhen auf fehlenden Daten oder auf der Kinetik.
- Kardiovaskuläre Erkrankung: Vorsicht bei KHK, Schlaganfall, pAVK oder Raynaud-Syndrom, weil die schützende Vasodilatation entfällt; unter Erenumab Blutdruck kontrollieren.
- Schwangerschaft und Stillzeit: nicht anwenden; IgG sind ab dem zweiten Trimenon plazentagängig, und Antikörper wirken nach dem Absetzen noch Monate nach.
- Antikörper: keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen, Kombination mit Triptanen in der Attacke möglich.
- Gepante und CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut): Exposition sinkt, Wirkverlust.
Starke CYP3A4-Hemmer wie Clarithromycin, Itraconazol oder Ritonavir erhöhen die Exposition der Gepante deutlich: Rimegepant nicht kombinieren, Atogepant nur in reduzierter Dosis.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Der entscheidende Unterschied liegt zwischen Antikörpern und Gepanten. Die kurze Halbwertszeit macht Gepante steuerbar und rasch absetzbar, etwa bei Kinderwunsch oder neuer Gefäßerkrankung.
| Merkmal | Liganden-Antikörper | Erenumab | Gepante |
|---|---|---|---|
| Target | CGRP | CGRP-Rezeptor | CGRP-Rezeptor |
| Applikation | s.c., Eptinezumab i.v. | s.c. | oral |
| Einsatz | Prophylaxe | Prophylaxe | Prophylaxe, Rimegepant auch akut |
| Wirkdauer | Wochen | Wochen | Stunden |
| Wechselwirkungen | keine relevanten | keine relevanten | CYP3A4, P-gp |
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Triptane verengen als 5-HT₁B-Agonisten auch Koronararterien und sind deshalb bei KHK kontraindiziert. Rimegepant ist ein reiner Antagonist ohne intrinsische Aktivität und wirkt nicht direkt vasokonstriktorisch. Es nimmt nur die CGRP-vermittelte Dilatation weg, deshalb bleibt bei schwerer Gefäßerkrankung Vorsicht geboten; die kurze Halbwertszeit macht es im Zweifel gut steuerbar.
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Aussage 3
Rimegepant ist sowohl zur Behandlung der Attacke als auch zur Prophylaxe der episodischen Migräne zugelassen.
Rimegepant ist der einzige CGRP-Inhibitor mit Zulassung auch für die Attacke; Atogepant und die Antikörper dienen nur der Prophylaxe.
Aussage 4
Monoklonale CGRP-Antikörper werden über CYP3A4 abgebaut und interagieren daher mit Clarithromycin.
Antikörper werden proteolytisch abgebaut, ohne CYP-Beteiligung, und haben keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Die CYP3A4-Interaktion betrifft die Gepante.
Aussage 5
Eptinezumab wird als intravenöse Infusion verabreicht.
Eptinezumab ist der einzige CGRP-Antikörper zur i.v.-Gabe, mit sofort vollständiger Bioverfügbarkeit; die übrigen Antikörper werden s.c. injiziert.
Wer bin ich?
Aussage 7
Erenumab bindet an CGRP selbst und fängt das Neuropeptid ab, bevor es den Rezeptor erreicht.
Erenumab ist der einzige Antikörper gegen den CGRP-Rezeptor (CLR/RAMP1). Den Liganden CGRP fangen Fremanezumab, Galcanezumab und Eptinezumab ab.
Aussage 8
Gepante wirken wie Triptane direkt vasokonstriktorisch.
Gepante sind reine Antagonisten am CGRP-Rezeptor ohne direkte gefäßverengende Wirkung. Die Vasokonstriktion ist ein Effekt der Triptane über 5-HT₁B-Rezeptoren.
Aussage 9
Der Blutdruckanstieg unter Erenumab erklärt sich durch den Wegfall des vasodilatatorischen CGRP-Tonus.
CGRP ist ein potenter Vasodilatator; blockiert man seinen Rezeptor, entfällt dieser Tonus und der Blutdruck kann steigen.
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