Nichtopioid-Analgetika
Nichtopioid-Analgetika hemmen überwiegend die Cyclooxygenasen und damit die Prostaglandinbildung. Kern der Seite sind COX-1 und COX-2, die Entstehung von Fieber und der Vergleich von sauren Analgetika, Coxiben und nichtsauren Analgetika in Wirkprofil und Risiko.
Dein roter Faden
- Einteilung: Saure Analgetika (NSAR, ASS), COX-2-selektive Coxibe und nichtsaure Analgetika (Paracetamol, Metamizol) wirken über Prostaglandinhemmung, anders als Opioide ohne Atemdepression, aber mit Ceiling-Effekt.
- COX-1 vs. COX-2: COX-1 ist konstitutiv (Magenschutz, TXA₂, Niere), COX-2 induzierbar in der Entzündung, aber auch konstitutiv in Niere, Endothel und ZNS; Coxibe nutzen die größere Seitentasche der COX-2.
- Wirkprofil: Säuren reichern sich albumingebunden im entzündeten Gewebe an und wirken antiphlogistisch, nichtsaure Analgetika wirken zentral analgetisch und antipyretisch, Metamizol zusätzlich spasmolytisch.
- Fieber und Antipyrese: Pyrogene induzieren COX-2 im Hirnendothel, PGE₂ verstellt über EP₃ den hypothalamischen Sollwert; Antipyretika stellen ihn zurück und werden nach Zustand, nicht nach Zahl gegeben.
- UAW-Matrix: Ulkus und Blutung vor allem bei NSAR und ASS, Nierenschäden bei NSAR und Coxiben gleichermaßen, kardiovaskuläres Risiko bei Coxiben und Diclofenac, Analgetika-Asthma bei COX-1-Hemmern; Paracetamol (Leber) und Metamizol (Agranulozytose) haben nicht COX-bedingte Leitrisiken.
- Kontraindikationen: Ulkusanamnese, schwere Herz- und Niereninsuffizienz, Spätschwangerschaft (Ductus arteriosus) sowie Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien, Antihypertensiva, Lithium und Methotrexat.
- Auswahl nach Schmerztyp: entzündlich NSAR oder Coxib, kolikartig Metamizol, Fieber, Kinder und Schwangerschaft Paracetamol.
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Überblick
Nichtopioid-Analgetika lindern Schmerzen überwiegend durch Hemmung der Cyclooxygenasen (COX) und damit der Prostaglandinbildung. Anders als Opioide, die zentral an Opioidrezeptoren die Schmerzweiterleitung dämpfen, verhindern sie vor allem die Sensibilisierung der Nozizeptoren. Sie verursachen keine Atemdepression und keine Abhängigkeit, haben aber einen Ceiling-Effekt. Sie tragen die WHO-Stufe I und den Großteil der Selbstmedikation.
| Gruppe | typische Vertreter | Kennzeichen |
|---|---|---|
| Saure Analgetika: NSAR | Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen | reversibel, COX-1 und COX-2, antiphlogistisch |
| Saure Analgetika: Acetylsalicylsäure | ASS | irreversible Acetylierung der COX |
| Coxibe | Celecoxib, Etoricoxib | COX-2-selektiv, nicht sauer, antiphlogistisch |
| Nichtsaure Analgetika | Paracetamol, Metamizol | analgetisch, antipyretisch, kaum antiphlogistisch |
Saure Analgetika sind Carbon- oder Enolsäuren (pKa etwa 3 bis 5) mit hoher Albuminbindung. Nichtsaure Analgetika (Paracetamol, die Wirkmetaboliten des Metamizols) sind praktisch neutral, kaum proteingebunden und verteilen sich gleichmäßig, auch ins ZNS.
Typischer Vertreter ist Ibuprofen, das saure Analgetikum mit dem günstigsten Nutzen-Risiko-Profil in niedriger Dosis.
- Prinzip: reversible, nichtselektive Hemmung von COX-1 und COX-2.
- Kinetik: Arylpropionsäure als Racemat; das R-Enantiomer wird teilweise zum wirksamen S-Enantiomer invertiert; kurze Halbwertszeit, Abbau über CYP2C9.
- Einsatz: leichte bis mittelstarke Schmerzen, Fieber (auch bei Kindern), hochdosiert antiphlogistisch.
Vertreter
Die Vertreter unterscheidet man nach Säurecharakter und COX-Selektivität. Der Säurecharakter bestimmt Verteilung und antiphlogistische Wirkung, die COX-2-Selektivität das Magenrisiko. Gemeinsam ist allen, mit unterschiedlichem Gewicht, die Hemmung der Prostaglandinbildung.
Wirkmechanismus
Die Cyclooxygenase (Prostaglandin-H-Synthase) ist bifunktionell: Ihre Cyclooxygenase-Aktivität setzt Arachidonsäure zu PGG₂ um, ihre Peroxidase-Aktivität PGG₂ zu PGH₂. Aus PGH₂ entstehen gewebespezifisch PGE₂, PGI₂ und TXA₂ (Biosynthese und Rezeptoren: Eicosanoide). Saure Analgetika und Coxibe versperren der Arachidonsäure den Kanal zum aktiven Zentrum, ASS acetyliert dort irreversibel ein Serin.
- Expression: konstitutiv in fast allen Geweben
- Funktionen: Schutz der Magenschleimhaut (PGE₂, PGI₂), TXA₂ der Thrombozyten, Nierendurchblutung
- Expression: induzierbar durch Zytokine und LPS, aber auch konstitutiv in Niere, Gefäßendothel (PGI₂), ZNS und Uterus
- Funktionen: PGE₂ für Entzündung, Schmerz und Fieber
- Struktur: Valin statt Isoleucin öffnet eine Seitentasche, in die nur Coxibe passen
Als Faustregel stammen die erwünschten Wirkungen vor allem aus der COX-2-Hemmung, die UAW aus der COX-1-Hemmung oder dem Verlust konstitutiver COX-2-Funktionen.
- Peripher: PGE₂ senkt die Erregungsschwelle der Nozizeptoren für Bradykinin und Histamin; COX-Hemmung beseitigt die Hyperalgesie, nicht die Nozizeption selbst (Schmerzentstehung).
- Zentral: spinale COX-2 verstärkt die Weiterleitung im Hinterhorn, hypothalamische COX-2 erzeugt Fieber.
- Anreicherung: albumingebundene Säuren gelangen über das Kapillarleck ins entzündete Gewebe und erreichen dort hohe Konzentrationen, ebenso in Magenschleimhaut und Nierenrinde, also auch am Ort der UAW.
Wirkungen und Anwendung
Das Wirkprofil hängt davon ab, wo ein Wirkstoff die COX erreicht: Säuren wirken peripher und zentral, nichtsaure Analgetika überwiegend zentral.
- Analgetisch: alle Gruppen, Säuren und Coxibe besonders bei entzündlichem Schmerz.
- Antipyretisch: alle Gruppen, weil die hypothalamische COX-2 gut erreichbar ist.
- Antiphlogistisch: NSAR, hochdosierte ASS und Coxibe.
- Thrombozytenhemmend: klinisch nur ASS (irreversibel).
- Indikationen: leichte bis mittelstarke Schmerzen, Migräneattacke, Fieber, rheumatoide Arthritis, Gichtanfall; unwirksam bei neuropathischen Schmerzen, bei Bauchschmerz im Reizdarmsyndrom nicht empfohlen.
Regulierte Temperaturerhöhung durch Verstellung des hypothalamischen Sollwerts, anders als bei der Hyperthermie, bei der der Sollwert normal bleibt und die Wärmeabgabe versagt.
Die Sollwertverstellung läuft über PGE₂ und ist deshalb pharmakologisch angreifbar.
- Pyrogene: exogene (LPS) und endogene (IL-1β, IL-6, TNF-α) Pyrogene erreichen die zirkumventrikulären Organe.
- COX-2-Induktion: im Endothel der Hirngefäße → PGE₂.
- Sollwert ↑: PGE₂ an EP₃-Rezeptoren im präoptischen Hypothalamus.
- Anpassung: Vasokonstriktion und Kältezittern, bis der neue Sollwert erreicht ist.
Antipyretika stellen den Sollwert zurück, eine normale Temperatur oder eine Hyperthermie senken sie nicht. Antipyrese richtet sich nach dem Zustand, nicht nach der Zahl, weil Fieber eine Abwehrreaktion ist: gesenkt wird bei Leidensdruck, sehr hohem Fieber, kardiopulmonalen Vorerkrankungen und bekannten Fieberkrämpfen. Mittel der Wahl sind Paracetamol und Ibuprofen, ASS bei Kindern nicht (Reye-Syndrom).
Unerwünschte Wirkungen
Die COX-bedingten UAW folgen aus den physiologischen Prostanoidfunktionen und betreffen saure Analgetika wie Coxibe, Coxibe aber kaum an Magen und Thrombozyten (Mechanismen: NSAR).
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Magen-Darm |
Ulkus, GI-Blutung | Schleimhautschutz durch PGE₂, PGI₂ ↓ (COX-1) |
Niere · Gefäße |
Na⁺- und Wasserretention, Blutdruck ↑, akutes Nierenversagen | renale Prostaglandine (COX-1 und COX-2) erhalten die Durchblutung |
Herz · Gefäße |
Herzinfarkt, Schlaganfall | PGI₂ ↓ bei erhaltenem TXA₂ (Coxibe), dazu Retention |
Atmung |
Analgetika-Asthma | Arachidonsäure → Leukotriene |
Blut |
Blutungsneigung | TXA₂ ↓ (COX-1) |
Nicht COX-bedingt sind die Leit-UAW der nichtsauren Analgetika: Leberschaden durch Paracetamol bei Überdosierung, Agranulozytose und Blutdruckabfall durch Metamizol.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen ergeben sich aus denselben Prostanoidfunktionen; Details stehen auf den Gruppenseiten.
- Ulkus oder GI-Blutung in der Anamnese: Schleimhautschutz fehlt; allenfalls Coxib oder NSAR mit PPI.
- Schwere Herz- und Niereninsuffizienz: Na⁺-Retention und prostaglandinabhängige Nierendurchblutung, gilt auch für Coxibe.
- Analgetika-Asthma: COX-1-Hemmer meiden.
- Antikoagulanzien, SSRI, Glucocorticoide: Blutungs- bzw. Ulkusrisiko ↑.
- Antihypertensiva, Diuretika: Wirkung ↓; mit RAAS-Hemmer und Diuretikum droht Nierenversagen (Triple Whammy).
- Lithium, Methotrexat: renale Ausscheidung ↓ → Toxizität.
Saure Analgetika, Coxibe und Metamizol sind im letzten Trimenon kontraindiziert: PGE₂ hält den Ductus arteriosus offen, seine Hemmung führt zu vorzeitigem Verschluss, Oligohydramnion und Wehenhemmung. Analgetikum der Wahl ist dann Paracetamol.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Gruppen unterscheiden sich weniger in der analgetischen Stärke als in Profil und Leitrisiko.
| Merkmal | NSAR | Coxibe | Paracetamol | Metamizol |
|---|---|---|---|---|
| antiphlogistisch | ++ | ++ | 0 | (+) |
| spasmolytisch | 0 | 0 | 0 | + |
| Magen-Darm-Risiko | hoch | gering | gering | gering |
| Niere, Herz | Risiko | Risiko | gering | gering |
| Leitrisiko | Ulkus, Niere | kardiovaskulär | Leber (Überdosis) | Agranulozytose |
Antwort anzeigen
Paracetamol wirkt als Reduktionsmittel an der Peroxidase-Stelle der COX und verhindert so den Radikalstart der Cyclooxygenase-Reaktion. Das gelingt nur bei niedrigem Peroxidtonus wie im ZNS, nicht im entzündeten Gewebe, wo Leukozyten viele Peroxide freisetzen. Zudem reichert sich die neutrale Substanz nicht wie die Säuren im Entzündungsgebiet an. Es bleiben Analgesie und Antipyrese ohne relevante Antiphlogese.
- Entzündlicher Schmerz (Arthritis, Zahn, Trauma): NSAR, bei GI-Risiko Coxib.
- Viszeral-kolikartig (Gallen-, Nierenkolik): Metamizol, weil zusätzlich spasmolytisch.
- Fieber, Kinder, Schwangerschaft: Paracetamol, bei Kindern auch Ibuprofen.
Teste dich
Aussage 1
Coxibe haben ein geringeres Magen-Darm-Risiko als nichtselektive NSAR, aber kein geringeres kardiovaskuläres Risiko.
Sie schonen die COX-1 im Magen, senken aber PGI₂ bei erhaltenem TXA₂ und erhöhen so das kardiovaskuläre Risiko.
Aussage 2
Metamizol wirkt stärker antiphlogistisch als Ibuprofen.
Metamizol ist als nichtsaures Analgetikum kaum antiphlogistisch, dafür spasmolytisch. Antiphlogistisch wirken die sauren Analgetika und Coxibe.
Warum?
Aussage 4
Saure Analgetika verteilen sich wegen geringer Plasmaproteinbindung gleichmäßig in alle Gewebe.
Saure Analgetika sind stark albumingebunden und reichern sich über das Kapillarleck im entzündeten Gewebe an. Gleichmäßig verteilen sich die nichtsauren Analgetika.
Reihenfolge
Aussage 6
Antipyretika senken einen erhöhten hypothalamischen Sollwert, eine normale Körpertemperatur senken sie nicht.
Sie hemmen die PGE₂-Bildung, die den Sollwert verstellt; ohne Sollwerterhöhung, also auch bei Hyperthermie, haben sie keinen Angriffspunkt.
Lückentext
Zuordnen
Aussage 9
Da COX-2 in der gesunden Niere nicht vorkommt, sind Coxibe nierenschonend.
COX-2 ist in der Niere konstitutiv exprimiert. Coxibe verursachen daher Na⁺- und Wasserretention und Nierenschäden ebenso wie klassische NSAR.
Aussage 10
Beim Analgetika-Asthma wird unter COX-1-Hemmung vermehrt Arachidonsäure zu Leukotrienen umgesetzt.
Die Arachidonsäure wird zum Lipoxygenase-Weg umgeleitet; Coxibe werden meist vertragen.
Prüferin fragt
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