Stark wirksame Opioide
Stark wirksame Opioide sind μ-Agonisten der WHO-Stufe III mit Morphin als Maßstab. Im Kern geht es um die Besonderheiten von Buprenorphin, Tapentadol und Levomethadon, um Kinetik und Arzneiformen und um eine begründete Substanzwahl.
Dein roter Faden
- Einordnung: Stark wirksame Opioide sind μ-Agonisten der WHO-Stufe III, Morphin ist Referenz für Potenz und Morphin-Äquivalenz.
- Mechanismus: Gᵢ/ₒ-Kopplung schließt Ca²⁺-Kanäle und öffnet K⁺-Kanäle; Buprenorphin ist hochaffiner Partialagonist mit Ceiling-Effekt der Atemdepression, Tapentadol hemmt zusätzlich die Noradrenalin-Wiederaufnahme, Levomethadon wirkt zusätzlich NMDA-antagonistisch.
- Indikationen: Tumorschmerz und starke chronische Schmerzen, akuter und perioperativer Schmerz, Analgosedierung, Substitution, Dyspnoe in der Palliativmedizin.
- Kinetik: Morphin hat hohen First-Pass und renal kumulierende aktive Glucuronide, Fentanyl ist lipophil und transdermal verfügbar, Remifentanil wird durch Esterasen in Minuten inaktiviert, Levomethadon hat eine lange, variable Halbwertszeit.
- UAW: Toleranz gegen Übelkeit, Sedierung und Atemdepression, nicht gegen Obstipation; substanzspezifisch Histaminfreisetzung bei Morphin, Thoraxrigidität bei der Fentanyl-Gruppe, QT-Verlängerung bei Methadon.
- Wechselwirkungen: ZNS-Dämpfer verstärken die Atemdepression additiv, CYP3A4-Hemmer erhöhen die Spiegel von Fentanyl, Oxycodon und Methadon, Buprenorphin verdrängt volle Agonisten.
- Substanzwahl: Hydromorphon, Fentanyl oder Buprenorphin bei Niereninsuffizienz, Pflaster nur bei stabilem Bedarf, Remifentanil für steuerbare Analgesie im OP.
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Überblick
Stark wirksame Opioide sind volle Agonisten oder hochaffine Partialagonisten am μ-Opioidrezeptor und bilden die Stufe III des WHO-Schemas. Von den schwach wirksamen Opioiden unterscheidet sie die höhere Potenz bzw. intrinsische Aktivität, nicht das Target. Maßstab für Potenz und Umrechnung ist Morphin.
- Mechanismus und Klasseneffekte: allen gemeinsam, erklärt bei Opioidrezeptoren und Opioidwirkungen.
- Unterschiede: Kinetik, Lipophilie, Arzneiform und Zusatzmechanismen (Buprenorphin, Tapentadol, Levomethadon).
- Indikationen: Tumorschmerz, starker akuter und perioperativer Schmerz, Analgosedierung, Substitution.
- Betäubungsmittel: Verschreibung nach der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV).
Der typische Vertreter der Klasse ist Morphin.
- Prinzip: voller μ-Agonist, Phenanthren-Alkaloid des Opiums.
- Kinetik: hoher First-Pass-Effekt, Glucuronidierung zu aktivem Morphin-6-glucuronid, renale Elimination.
- Einsatz: Tumorschmerz oral (retardiert und schnell freisetzend) und parenteral, Dyspnoe in der Palliativmedizin.
- Besonderheit: setzt Histamin frei (Juckreiz, Hypotonie, Bronchospasmus).
Vertreter
Alle Vertreter wirken über den μ-Rezeptor. Unterschieden werden sie nach intrinsischer Aktivität (Voll- oder Partialagonist), Zusatzmechanismus und Lipophilie, die Wirkeintritt und Applikationsform bestimmt. Die Morphinane sind die oralen Standardopioide, die Anilidopiperidine der Fentanyl-Gruppe die hochpotenten Anästhesie- und Pflasteropioide.
Wirkmechanismus
Alle Vertreter aktivieren den Gᵢ/ₒ-gekoppelten μ-Rezeptor: Präsynaptisch schließen Ca²⁺-Kanäle, postsynaptisch öffnen K⁺-Kanäle, die Schmerzweiterleitung im Hinterhorn sinkt. Die Vertreter unterscheiden sich in intrinsischer Aktivität und zusätzlichen Targets.
- Volle μ-Agonisten (Morphinane, Fentanyl-Gruppe): maximale intrinsische Aktivität → Analgesie und Atemdepression steigen mit der Dosis ohne Plateau.
- Buprenorphin: μ-Partialagonist und κ-Antagonist mit sehr hoher Affinität und langsamer Dissoziation → lange Wirkung, verdrängt volle Agonisten, durch Naloxon nur hochdosiert antagonisierbar.
- Tapentadol: μ-Agonist plus Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung → Noradrenalin hemmt über spinale α₂-Rezeptoren zusätzlich; geringere μ-Last, daher weniger gastrointestinale UAW, Nutzen bei neuropathischer Komponente.
- Levomethadon: μ-wirksames (R)-Enantiomer des Methadons, zusätzlich NMDA-Antagonist → wirkt zentraler Sensibilisierung und Toleranz entgegen.
Plateau der Dosis-Wirkungs-Kurve: Ab einer bestimmten Dosis nimmt eine Wirkung nicht weiter zu, weil ein Partialagonist auch bei voller Rezeptorbesetzung nur einen Teil des maximalen Effekts auslöst.
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Als Partialagonist erreicht Buprenorphin auch bei voller Besetzung nur einen Teil der maximalen μ-Antwort. Für die Atemdepression zeigt sich deshalb ein Ceiling-Effekt, die Analgesie ist im therapeutischen Bereich kaum begrenzt. Die Kehrseite der hohen Affinität: Eine dennoch auftretende Atemdepression lässt sich mit Naloxon nur schwer aufheben.
Wirkungen und Anwendung
Neben der Analgesie wirken alle Vertreter sedierend und antitussiv und dämpfen das Atemnotempfinden. Daraus folgen die Indikationen:
- Tumorschmerz und starke chronische Schmerzen: Retardform oder Pflaster zeitkontingent als Basis; Stufenschema, Titration und Rotation bei Schmerztherapie. Bei chronischem nicht tumorbedingtem Schmerz erst nach Optimierung anderer Maßnahmen, bei neuropathischen Schmerzen dritte Wahl.
- Akuter und perioperativer Schmerz, Analgosedierung: parenteral Morphin, Piritramid und Fentanyl-Gruppe, intraoperativ als Teil der Allgemeinanästhesie.
- Opioidsubstitution: Levomethadon und Buprenorphin, siehe Opioidabhängigkeit und Substitution.
- Dyspnoe in der Palliativmedizin: Morphin senkt die CO₂-Empfindlichkeit des Atemzentrums und damit die empfundene Atemnot.
Wirkstärke eines Opioids relativ zu Morphin (Potenz 1), Grundlage der Morphin-Äquivalenz beim Umrechnen. Sie sagt, welche Menge für denselben Effekt nötig ist, nicht wie groß die maximale Wirkung ist.
Pharmakokinetik
Bioverfügbarkeit, Metabolismus und Lipophilie bestimmen Applikationsform und Einsatz bei Organinsuffizienz.
- Morphin: hoher First-Pass, Glucuronidierung zu analgetisch aktivem M6G und neuroexzitatorischem M3G → beide renal eliminiert, akkumulieren bei Niereninsuffizienz.
- Hydromorphon: glucuronidiert, ohne analgetisch aktive Metaboliten und ohne CYP → Alternative bei Niereninsuffizienz.
- Oxycodon: hohe orale Bioverfügbarkeit, Abbau über CYP3A4 (geringer CYP2D6).
- Fentanyl: sehr lipophil → transdermal und transmukosal; CYP3A4. Das Pflaster bildet ein Hautdepot: Wirkung setzt nach Stunden ein und hält nach dem Entfernen an, Wärme steigert die Resorption.
- Remifentanil: Esterspaltung durch unspezifische Esterasen → Wirkung endet nach Minuten, unabhängig von Infusionsdauer und Organfunktion.
- Levomethadon: lange, sehr variable Halbwertszeit (CYP3A4, CYP2B6) → Kumulation über Tage.
- Buprenorphin: hoher First-Pass → sublingual, transdermal, Depot; hepatisch eliminiert.
- Retard vs. schnell freisetzend: Retardform für den Basisbedarf, schnell freisetzende Form bei Bedarf; Retardtabletten nicht zerkleinern (Dose Dumping).
Unerwünschte Wirkungen
Die Klasseneffekte folgen aus der μ-Aktivierung in ZNS und Darm (Details bei Opioidrezeptoren). Für die Dauertherapie entscheidend: Gegen Übelkeit, Sedierung und Atemdepression entsteht Toleranz, gegen Obstipation und Miosis praktisch nicht.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Atmung |
Atemdepression | μ im Hirnstamm: CO₂-Empfindlichkeit ↓ |
Magen-Darm |
Obstipation, persistierend | μ im Plexus myentericus: Propulsion ↓, keine Toleranz |
ZNS |
Übelkeit (initial) | Reizung der Chemorezeptor-Triggerzone |
Haut · Atmung |
Juckreiz, Hypotonie, Bronchospasmus (Morphin) | Histaminfreisetzung aus Mastzellen |
Muskel |
Thoraxrigidität (Fentanyl-Gruppe) | rasche i.v.-Gabe, zentral erhöhter Muskeltonus |
Herz |
QT-Verlängerung, Torsade de Pointes (Methadon) | hERG-K⁺-Kanal-Blockade, Racemat stärker als Levomethadon |
Transdermale Systeme werden bei Fehlgebrauch gefährlich: bei opioidnaiven Patienten, unter Wärme, bei Kindern nach Kontakt mit Pflastern oder bei Missbrauch gebrauchter Pflaster. Die Atemdepression setzt dann verzögert ein und hält lange an.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen ergeben sich aus Atemdepression, Darmhemmung und dem Abbau über CYP3A4.
- Kontraindikationen: schwere Atemdepression (weitere Dämpfung), paralytischer Ileus (Motilität ↓); Pflaster nicht bei opioidnaiven Patienten oder akutem Schmerz.
- CYP3A4-Hemmer (Clarithromycin, Azol-Antimykotika, Ritonavir): Spiegel von Fentanyl, Oxycodon und Methadon ↑ → Überdosierung. Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut): Spiegel ↓ → Wirkverlust, Entzug.
- Partialagonist plus Vollagonist: Buprenorphin verdrängt volle Agonisten → Wirkverlust oder Entzug bei Opioidgewöhnten.
- Serotonerge Arzneistoffe (bei Tapentadol): Serotoninsyndrom möglich.
Benzodiazepine, Alkohol und andere ZNS-Dämpfer verstärken die Atemdepression additiv und schwächen die Weckreaktion auf Hyperkapnie. Die Kombination ist eine häufige Ursache tödlicher Überdosierungen.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Bei äquipotenter Gabe ist analgetisch kein Vertreter überlegen. Die Wahl folgt aus Kinetik, Organfunktion und Applikationsweg.
| Wirkstoff | Potenz (Morphin = 1) | Kinetik, Arzneiform | Besonderheit |
|---|---|---|---|
| Morphin | 1 | oral, parenteral; aktive Glucuronide | Histaminfreisetzung |
| Hydromorphon | ≈ 5 | oral, parenteral; kein CYP | bei Niereninsuffizienz bevorzugt |
| Oxycodon | ≈ 1,5 bis 2 | oral; CYP3A4 | gut oral bioverfügbar |
| Fentanyl | ≈ 100 | transdermal, transmukosal, i.v.; CYP3A4 | Pflaster nur bei stabilem Bedarf |
| Sufentanil | ≈ 500 bis 1000 | i.v., sublingual | potentestes Anästhesieopioid |
| Remifentanil | ≈ 100 bis 200 | i.v.; Esterasen | Minutenwirkung |
| Piritramid | ≈ 0,7 | i.v. | postoperative Analgesie |
| Buprenorphin | ≈ 30 bis 40 | sublingual, transdermal, Depot | Ceiling der Atemdepression, nierenunabhängig |
- Hydromorphon statt Morphin bei Niereninsuffizienz: keine renal kumulierenden aktiven Metaboliten. Bei eGFR < 15 Hydromorphon, Fentanyl oder Buprenorphin, stets niedrig beginnen.
- Transdermal nur bei stabilem Bedarf: An- und Abfluten über viele Stunden, daher nicht titrierbar.
- Remifentanil im OP: kontextunabhängig kurze Wirkung erlaubt starke intraoperative Analgesie mit raschem Erwachen; postoperative Analgesie rechtzeitig einleiten.
Teste dich
Wer bin ich?
Aussage 2
Die QT-Verlängerung unter Methadon beruht auf einer Blockade von hERG-Kaliumkanälen.
Methadon blockiert hERG-K⁺-Kanäle, das Racemat stärker als Levomethadon. Selten kommt es zu Torsade de Pointes.
Aussage 3
Buprenorphin zeigt für die Atemdepression einen Ceiling-Effekt, weil es als Partialagonist auch bei voller Rezeptorbesetzung nur einen Teil der maximalen Wirkung auslöst.
Als Partialagonist erreicht Buprenorphin nur einen Teil der maximalen μ-Antwort, die Atemdepression erreicht deshalb ein Plateau.
Aussage 4
Tapentadol kombiniert einen μ-Agonismus mit einer Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme.
Das zusätzliche Noradrenalin hemmt über spinale α₂-Rezeptoren, daher braucht Tapentadol weniger μ-Aktivierung und verursacht weniger gastrointestinale UAW.
Aussage 5
Ein Fentanyl-Pflaster eignet sich gut zur Titration bei neu aufgetretenen akuten Schmerzen.
Das Pflaster flutet über viele Stunden an und ab und ist nicht titrierbar. Es ist nur bei stabilem Opioidbedarf und nicht bei opioidnaiven Patienten geeignet.
Aussage 6
Remifentanil wird über CYP3A4 abgebaut und wirkt deshalb bei Leberinsuffizienz deutlich länger.
Remifentanil wird durch unspezifische Esterasen in Blut und Gewebe gespalten. Seine kurze Wirkung ist unabhängig von Infusionsdauer und Organfunktion.
Lückentext
Zuordnen
Aussage 9
Gegen die opioidbedingte Obstipation entwickelt sich im Verlauf der Dauertherapie eine ausgeprägte Toleranz.
Gegen Übelkeit, Sedierung und Atemdepression entsteht Toleranz, gegen Obstipation und Miosis praktisch nicht. Die Obstipation bleibt bestehen.
Warum?
Prüferin fragt
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