Opioidrezeptoren und Opioidwirkungen
Endogene Opioide, die vier Opioidrezeptoren und ihre Gi/o-Signalkette. Daraus abgeleitet die Klasseneffekte aller Opioide: Wirkungen, UAW, Toleranz, Entzug und die Angriffspunkte der Opioidklassen.
Dein roter Faden
- Endogenes System: β-Endorphin (POMC), Enkephaline (Proenkephalin) und Dynorphine (Prodynorphin) wirken in Hinterhorn, Hirnstamm, limbischem System und Darm als körpereigene Schmerzhemmung.
- Rezeptoren und Signal: μ, κ, δ und NOP sind Gi/o-gekoppelt; cAMP sinkt, GIRK-Kanäle hyperpolarisieren postsynaptisch, Ca²⁺-Kanal-Hemmung senkt präsynaptisch die Transmitterfreisetzung, im PAG und in der VTA wirken Opioide über Disinhibition.
- Ligandentypen: Reine Agonisten, Partialagonist Buprenorphin, gemischte Agonisten-Antagonisten wie Nalbuphin und Antagonisten unterscheiden sich in intrinsischer Aktivität; hohe Affinität bei geringer Aktivität verdrängt Vollagonisten und erschwert die Antagonisierung.
- Wirkungen: Analgesie, Sedierung, Euphorie, Atemdepression durch verminderte CO₂-Empfindlichkeit, Miosis, Antitussion, Emesis, Obstipation und Harnverhalt folgen aus der Rezeptorverteilung, Morphin setzt zusätzlich Histamin frei.
- Toleranz und Entzug: Desensitisierung, Internalisierung und cAMP-Superaktivierung erklären Toleranz und physische Abhängigkeit, der Entzug ist ein noradrenerger cAMP-Rebound, gegen Miosis und Obstipation entsteht keine Toleranz.
- Angriffspunkte: μ-Agonisten zur Analgesie und Antitussion, kompetitive Antagonisten bei Intoxikation, peripher beschränkte Liganden wie Loperamid und PAMORA im Darm, Substitution bei Abhängigkeit.
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Endogenes Opioidsystem
Endogene Opioide sind Neuropeptide, die als körpereigenes Schmerzhemmsystem dieselben Rezeptoren aktivieren, die alle Opioid-Arzneistoffe nutzen. Sie entstehen aus drei Vorläuferproteinen.
- β-Endorphin: aus Proopiomelanocortin (POMC), bei Stress gemeinsam mit ACTH freigesetzt → μ, δ
- Enkephaline (Met-, Leu-): aus Proenkephalin, rasch durch Neprilysin (Enkephalinase) abgebaut → δ, μ
- Dynorphine: aus Prodynorphin → κ
- Nociceptin (Orphanin FQ): kein klassisches Opioid → NOP-Rezeptor
Sie wirken im Hinterhorn, im Hirnstamm (periaquäduktales Grau, PAG; rostrale ventromediale Medulla), im limbischen System und im enterischen Nervensystem. Physiologisch dämpfen sie Schmerz bei Stress und Verletzung (stressinduzierte Analgesie) und modulieren Affekt, Belohnung und Darmmotilität.
Rezeptortypen und Signaltransduktion
Alle Opioidrezeptoren sind Gi/o-gekoppelte GPCR (allgemein: Rezeptoren und Signaltransduktion). Sie unterscheiden sich in Verteilung und Wirkprofil.
| Rezeptor | Endogener Ligand | Typische Wirkungen |
|---|---|---|
| μ (MOP) | β-Endorphin, Enkephaline | Analgesie, Euphorie, Atemdepression, Miosis, Obstipation, Abhängigkeit |
| κ (KOP) | Dynorphine | spinale Analgesie, Dysphorie, Sedierung, Diurese (ADH ↓), kaum Atemdepression |
| δ (DOP) | Enkephaline | modulierende Analgesie, therapeutisch ungenutzt |
| NOP | Nociceptin | anti- oder pronozizeptiv, nicht durch Naloxon blockierbar |
Der μ-Rezeptor trägt die klinisch entscheidenden Wirkungen und UAW, der κ-Rezeptor die Dysphorie. Die Signalkette:
- Gαi: hemmt die Adenylatcyclase → cAMP ↓, PKA ↓
- Gβγ postsynaptisch: öffnet GIRK-Kanäle → K⁺-Ausstrom → Hyperpolarisation
- Gβγ präsynaptisch: hemmt spannungsabhängige Ca²⁺-Kanäle (N-Typ) → weniger Glutamat und Substanz P aus nozizeptiven Afferenzen
Im Hinterhorn wird die Übertragung auf das Projektionsneuron so prä- und postsynaptisch gedrosselt (Schmerzentstehung). Im PAG und in der ventralen tegmentalen Area (VTA) hemmen Opioide GABAerge Interneurone. Diese Disinhibition aktiviert im PAG die absteigende Schmerzhemmung, in der VTA die Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens (Euphorie).
Einteilung der Opioidliganden
Opioidliganden unterscheiden sich in Affinität und intrinsischer Aktivität (allgemein: Agonisten und Antagonisten). Beides bestimmt, was sich kombinieren und antagonisieren lässt.
- Reine Agonisten: volle intrinsische Aktivität am μ-Rezeptor (Morphin, Fentanyl), kein Ceiling, Atemdepression steigt mit der Dosis
- Partialagonist: Buprenorphin, sehr hohe μ-Affinität bei geringer intrinsischer Aktivität → Ceiling für die Atemdepression; langsame Dissoziation, daher mit Naloxon schwer verdrängbar
- Gemischte Agonisten-Antagonisten: κ-Agonist plus μ-Antagonist oder schwacher μ-Partialagonist (Nalbuphin) → Analgesie mit Ceiling, Dysphorie über κ
- Antagonisten: Affinität ohne intrinsische Aktivität (Naloxon, Naltrexon), verdrängen kompetitiv
Partialagonisten und gemischte Agonisten-Antagonisten verdrängen reine Agonisten vom μ-Rezeptor. Kombiniert schwächen sie deren Analgesie ab.
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Buprenorphin bindet fester an den μ-Rezeptor als Morphin und verdrängt es. Weil seine intrinsische Aktivität geringer ist, sinkt die Nettoaktivierung der Rezeptoren schlagartig. Für den adaptierten Organismus ist das ein relativer Agonistenentzug.
Zentrale und periphere Opioidwirkungen
Die Wirkungen folgen aus der Rezeptorverteilung: Die Analgesie vermitteln Hirnstammregionen, die eng mit Atem-, Husten- und Brechzentrum verschaltet sind.
| Wirkung | Ort und Mechanismus | Toleranz |
|---|---|---|
| Analgesie | Hinterhorn, PAG, Thalamus; limbisch: Schmerz weniger quälend | ja |
| Sedierung, Euphorie | Formatio reticularis; VTA-Disinhibition | ja |
| Atemdepression | Atemzentrum der Medulla reagiert schwächer auf CO₂ | ja, langsamer |
| Antitussiv | Hustenzentrum der Medulla gehemmt | teilweise |
| Emesis, später Antiemesis | erst Area postrema (außerhalb der Blut-Hirn-Schranke) erregt, dann Brechzentrum gehemmt | ja |
| Miosis | Edinger-Westphal-Kern (Parasympathikus) enthemmt | nein |
| Obstipation | Plexus myentericus: ACh ↓, Propulsion ↓, Segmenttonus ↑, Sekretion ↓ | nein |
| Harnverhalt, Sphinkterspasmus | Detrusor ↓, Sphinktertonus ↑ (Blase, Oddi) | gering |
Zentral dämpfende Stoffe (Benzodiazepine, Alkohol) verstärken die Atemdepression additiv, Schmerz wirkt ihr als Atemantrieb entgegen. Morphin setzt rezeptorunabhängig Histamin aus Mastzellen frei (Juckreiz, Hypotonie, Bronchospasmus). Über den Vaguskern entsteht Bradykardie, bei rascher Injektion lipophiler Agonisten wie Fentanyl eine Thoraxrigidität.
Gegen Miosis und Obstipation entsteht keine Toleranz: Die Obstipation bleibt die ganze Therapie über bestehen, Stecknadelpupillen bleiben auch bei Toleranten ein Vergiftungszeichen.
Toleranz, Abhängigkeit und Entzug
Unter Dauergabe passt sich das System an die anhaltende Rezeptoraktivierung an. Opioidtoleranz heißt: Für denselben Effekt braucht es eine höhere Dosis, je nach Wirkung unterschiedlich stark.
- Desensitisierung: G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen (GRK) phosphorylieren den Rezeptor, β-Arrestin entkoppelt ihn vom G-Protein
- Internalisierung: Endozytose → weniger Rezeptoren an der Oberfläche
- cAMP-Superaktivierung: chronische Gi-Hemmung → kompensatorisch hochregulierte Adenylatcyclase, v. a. im Locus coeruleus
Physische Abhängigkeit ist diese Adaptation selbst und tritt auch in der Schmerztherapie auf. Psychische Abhängigkeit beruht auf dem Belohnungssystem (Abhängigkeit und Sucht).
Das Opioid-Entzugssyndrom folgt auf abruptes Absetzen oder einen Antagonisten: Die hochregulierte Adenylatcyclase ist ungebremst, der cAMP-Überschuss treibt eine noradrenerge Überaktivität. Die Symptome sind spiegelbildlich zur Opioidwirkung: Mydriasis, Tachykardie, Schwitzen, Rhinorrhö, Gänsehaut, Diarrhö, Unruhe, Schmerzen. Nach längerer Therapie daher ausschleichen.
Paradoxe, oft diffuse Schmerzverstärkung unter Opioiden, u. a. über NMDA-Rezeptoren und spinale Glia. Anders als bei Toleranz verschlimmert eine Dosissteigerung den Schmerz.
Pharmakologische Angriffspunkte
Arzneistoffe nutzen den μ-Rezeptor auf drei Wegen: zentral aktivieren, blockieren oder die Wirkung über die Verteilung auf den Darm beschränken.
| Prinzip | Beispiele | Einsatz |
|---|---|---|
| Starke μ-Agonisten | Morphin, Fentanyl, Buprenorphin (partiell) | starke Schmerzen |
| Schwache μ-Agonisten | Tramadol, Tilidin | mäßige Schmerzen |
| Kompetitive Antagonisten | Naloxon, Naltrexon | Intoxikation, Rückfallprophylaxe |
| Peripherer μ-Agonist | Loperamid | Diarrhö |
| PAMORA | Methylnaltrexon, Naloxegol | opioidinduzierte Obstipation |
| Antitussive Opioide | Codein, Dihydrocodein | Reizhusten |
| Substitution | Levomethadon, Methadon, Buprenorphin | Opioidabhängigkeit |
Loperamid und PAMORA trennen Darm und ZNS über die Struktur: P-gp-Efflux an der Blut-Hirn-Schranke, ein quartärer Stickstoff (Methylnaltrexon) oder PEGylierung (Naloxegol) halten sie peripher.
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Lückentext
Reihenfolge
Aussage 3
Die Miosis unter Opioiden entsteht durch Enthemmung des parasympathischen Edinger-Westphal-Kerns.
Die Enthemmung des Edinger-Westphal-Kerns verengt die Pupille, und gegen diese Wirkung entsteht keine Toleranz.
Zuordnen
Aussage 5
Dynorphine wirken bevorzugt am κ-Rezeptor.
Dynorphine aus Prodynorphin sind die endogenen κ-Liganden, β-Endorphin und Enkephaline wirken vor allem an μ und δ.
Aussage 6
Loperamid wirkt kaum zentral, weil es durch P-Glykoprotein aus dem ZNS transportiert wird.
Der P-gp-Efflux an der Blut-Hirn-Schranke beschränkt den μ-Agonisten Loperamid auf den Darm.
Aussage 7
Der NOP-Rezeptor lässt sich wie der μ-Rezeptor durch Naloxon blockieren.
Der NOP-Rezeptor mit dem Liganden Nociceptin ist nicht naloxonsensitiv.
Warum?
Aussage 9
Bei opioidinduzierter Hyperalgesie bessert eine Dosissteigerung den Schmerz.
Anders als bei Toleranz verschlimmert eine Dosissteigerung den Schmerz bei opioidinduzierter Hyperalgesie.
Aussage 10
Opioidrezeptoren öffnen postsynaptisch spannungsabhängige Ca²⁺-Kanäle.
Postsynaptisch öffnet Gβγ GIRK-Kanäle (K⁺-Ausstrom, Hyperpolarisation), präsynaptisch werden spannungsabhängige Ca²⁺-Kanäle gehemmt.
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