Schmerzentstehung
Wie aus einem noxischen Reiz Schmerz wird: Transduktion am Nozizeptor, Sensibilisierung durch Mediatoren, Verstärkung im Hinterhorn und endogene Hemmung. Kern ist die Schmerzbahn als Gerüst, an dem sich jede Analgetikaklasse einordnen lässt.
Dein roter Faden
- Schmerzarten: Nozizeptiver Schmerz entsteht an intakten Nozizeptoren, neuropathischer durch Läsion des Nervensystems; viszeraler Schmerz ist diffus und übertragen, chronischer Schmerz hat die Warnfunktion verloren.
- Transduktion: Polymodale freie Nervenendigungen setzen Reize über TRPV1, ASIC und P2X3 in ein Generatorpotenzial um, Nav1.7 und Nav1.8 erzeugen und leiten das Aktionspotenzial.
- Fasertypen: Aδ-Fasern leiten den hellen ersten Schmerz, marklose C-Fasern den dumpfen zweiten Schmerz.
- Periphere Sensibilisierung: Bradykinin, H⁺ und Histamin erregen, PGE₂ und NGF senken die Schwelle; Folge sind Hyperalgesie und Allodynie, Substanz P und CGRP unterhalten die neurogene Entzündung.
- Zentrale Sensibilisierung: Repetitive C-Faser-Aktivierung löst den Mg²⁺-Block des NMDA-Rezeptors, der Ca²⁺-Einstrom erzeugt Wind-up und anhaltende Übererregbarkeit im Hinterhorn.
- Endogene Hemmung: Gate-Control über Aβ-Fasern und deszendierende Bahnen vom PAG mit Noradrenalin und Serotonin dämpfen die Übertragung im Hinterhorn.
- Angriffspunkte: COX-Hemmer peripher, Lokalanästhetika am Axon, Opioide, Gabapentinoide und Ketamin im Hinterhorn, Antidepressiva über die deszendierende Hemmung, Triptane und CGRP-Inhibitoren trigeminovaskulär.
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Orientierung: Schmerzarten
Nozizeption ist die Erfassung, Weiterleitung und Verarbeitung noxischer Reize, Schmerz das bewusste Erleben daraus. Die Bahn vom Nozizeptor bis zum Kortex ist das Gerüst, an dem sich alle Analgetika einordnen lassen (Anatomie unter Aufbau des Nervensystems).
- Nozizeptiver Schmerz: Erregung intakter Nozizeptoren durch Gewebeschädigung oder Entzündung; abzugrenzen vom neuropathischen Schmerz durch Läsion des Nervensystems selbst.
- Somatisch vs. viszeral: somatisch gut lokalisierbar; viszeral dumpf, diffus, mit vegetativen Reaktionen und in Head-Zonen übertragen, weil viszerale und kutane Afferenzen auf dieselben Hinterhornneurone konvergieren.
- Akut vs. chronisch: Akuter Schmerz warnt und schützt, chronischer hat diese Funktion verloren (Schmerztherapie).
Nozizeptoren und Transduktion
Nozizeptoren sind freie Nervenendigungen dünner Afferenzen, meist polymodal (thermisch, mechanisch, chemisch). Bei der Transduktion öffnet der Reiz Kationenkanäle, das Generatorpotenzial löst über spannungsabhängige Na⁺-Kanäle Aktionspotenziale aus.
- TRPV1: Hitze über etwa 43 °C, H⁺, Capsaicin.
- ASIC und P2X3: H⁺ aus Entzündung oder Ischämie bzw. ATP aus zerstörten Zellen.
- Nav1.7 und Nav1.8: in Nozizeptoren angereichert; Nav1.7 verstärkt das Generatorpotenzial (Funktionsverlust → angeborene Schmerzunempfindlichkeit), das tetrodotoxinresistente Nav1.8 trägt das Aktionspotenzial der C-Fasern.
Weitergeleitet wird über zwei Fasertypen, daher der zweiphasige Schmerz nach einer Verletzung:
- Aδ-Fasern: dünn myelinisiert, schnell → erster Schmerz, hell, stechend, gut lokalisierbar.
- C-Fasern: marklos, langsam → zweiter Schmerz, dumpf, brennend, diffus; tragen den Entzündungsschmerz.
Mediatoren und Sensibilisierung
Gewebeschädigung setzt Mediatoren frei, die Nozizeptoren entweder direkt erregen oder ihre Schwelle senken (Prostaglandinsynthese unter Eicosanoide).
| Mediator | Wirkung am Nozizeptor |
|---|---|
| Bradykinin | erregt (B₂-Rezeptor) und sensibilisiert |
| Prostaglandin E₂ | sensibilisiert: EP-Rezeptor → cAMP ↑ → PKA phosphoryliert TRPV1 und Nav1.8 → Schwelle ↓ |
| Histamin, Serotonin | erregen (H₁, 5-HT₃); Histamin auch Juckreiz |
| H⁺ | erregt über ASIC und TRPV1 |
| NGF | sensibilisiert über TrkA, steigert Kanalexpression |
Schwellensenkung und verstärkte Antwort der Nozizeptoren durch Mediatoren. Folgen sind Hyperalgesie (verstärkter Schmerz auf einen schmerzhaften Reiz) und Allodynie (Schmerz auf einen normalerweise nicht schmerzhaften Reiz wie Berührung).
Erregte Nozizeptoren setzen über den Axonreflex auch peripher Neuropeptide frei: Substanz P steigert die Gefäßpermeabilität und degranuliert Mastzellen, CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) ist ein stark wirksamer Vasodilatator. Diese neurogene Entzündung erzeugt Rötung und Schwellung und hält die Sensibilisierung aufrecht.
Antwort anzeigen
Der Nadelstich erregt Nozizeptoren direkt mechanisch, Prostaglandine sind daran nicht beteiligt. PGE₂ löst selbst kaum Schmerz aus, sondern senkt die Schwelle für Bradykinin, Hitze und Druck. NSAR beseitigen also die Sensibilisierung, nicht die Grunderregbarkeit des Nozizeptors.
Weiterleitung und zentrale Verarbeitung
Im Hinterhorn werden die Afferenzen auf Projektionsneurone umgeschaltet. Haupttransmitter ist Glutamat, kotransmittiert mit Substanz P.
- Schnelle Übertragung: Glutamat → AMPA-Rezeptor → Na⁺-Einstrom, kurzes EPSP.
- NMDA-Rezeptor in Ruhe: durch Mg²⁺ blockiert, daher stumm.
- Repetitive C-Faser-Salven: summierte Depolarisation (verstärkt durch Substanz P an NK₁-Rezeptoren) löst den Mg²⁺-Block.
- Ca²⁺-Einstrom: Kinasen und Genexpression → das Neuron antwortet stärker und länger.
Die wachsende Antwort auf gleichbleibende repetitive Reize heißt Wind-up; bleibt die Übererregbarkeit bestehen, spricht man von zentraler Sensibilisierung. Sie erklärt Hyperalgesie über das verletzte Areal hinaus und Allodynie, weil nun auch Aβ-Eingänge Schmerz auslösen.
Aufsteigend trennt sich die Information in zwei Komponenten:
- Tractus spinothalamicus: kreuzt segmental und zieht zum Thalamus.
- Lateraler Thalamus → somatosensorischer Kortex: sensorisch-diskriminative Komponente (Ort, Stärke, Qualität).
- Medialer Thalamus → limbisches System, Gyrus cinguli, Insel: affektive Komponente (Leiden, Angst).
Endogene Schmerzhemmung
Nozizeptive Signale werden schon im Hinterhorn gefiltert, und zwar von zwei pharmakologisch bedeutsamen Systemen.
- Gate-Control-Prinzip: Dicke Aβ-Fasern (Berührung) aktivieren hemmende Interneurone der Substantia gelatinosa (GABA, Glycin, Enkephalin) und dämpfen so die Übertragung aus Aδ- und C-Fasern; deshalb lindern Reiben oder TENS.
- Deszendierende Schmerzhemmung: Vom periaquäduktalen Grau (PAG) ziehen Bahnen über die Raphe-Kerne (Serotonin) und den Locus coeruleus (Noradrenalin, an spinalen α₂-Rezeptoren) zum Hinterhorn und hemmen die Übertragung.
Endogene Opioide wirken in PAG und Hinterhorn an beiden Systemen mit (Opioidrezeptoren und Opioidwirkungen). Bei chronischem Schmerz ist die deszendierende Hemmung oft geschwächt.
Pharmakologische Angriffspunkte
Jede Ebene der Bahn bietet eigene Targets. Deshalb ergänzen sich Analgetika verschiedener Klassen, und die Wahl richtet sich danach, wo der Schmerz entsteht oder unterhalten wird.
| Ebene | Target | Klasse | Effekt |
|---|---|---|---|
| Peripherie | COX-1/-2 | Nichtopioid-Analgetika | PGE₂ ↓ → Sensibilisierung ↓ |
| Axon | spannungsabhängige Na⁺-Kanäle | Lokalanästhetika | Leitung blockiert |
| Hinterhorn, supraspinal | μ-Opioidrezeptor | Starke Opioide | präsynaptisch Transmitterfreisetzung ↓, postsynaptisch Hyperpolarisation |
| Hinterhorn, präsynaptisch | α₂δ-Untereinheit der Ca²⁺-Kanäle | Gabapentinoide (α₂δ-Liganden) | Glutamat- und Substanz-P-Freisetzung ↓ |
| Hinterhorn, postsynaptisch | NMDA-Rezeptor | Ketamin (Injektionsanästhetika) | Wind-up ↓ |
| Deszendierende Hemmung | NA- und 5-HT-Transporter | Trizyklika, SNRI | Hemmung verstärkt |
| Trigeminovaskulär | CGRP, 5-HT₁B/₁D | CGRP-Inhibitoren, Triptane | CGRP-Freisetzung bzw. -Wirkung ↓ (Migräne) |
Peripher dämpfen, axonal blockieren, zentral hemmen oder die Hemmung verstärken: Jede Analgetikaklasse lässt sich einer Station der Schmerzbahn zuordnen.
Teste dich
Zuordnen
Aussage 2
C-Fasern leiten den ersten, hellen und gut lokalisierbaren Schmerz.
Den ersten, hellen Schmerz leiten die schnellen, dünn myelinisierten Aδ-Fasern. Marklose C-Fasern leiten den dumpfen, brennenden zweiten Schmerz.
Aussage 3
Prostaglandin E₂ senkt die Erregungsschwelle von Nozizeptoren, löst selbst aber kaum Schmerz aus.
PGE₂ wirkt über EP-Rezeptoren, cAMP und PKA, die TRPV1 und Nav1.8 phosphorylieren. Es sensibilisiert für andere Reize, statt selbst zu erregen.
Aussage 4
Unter Ruhebedingungen ist der NMDA-Rezeptor im Hinterhorn durch Mg²⁺ blockiert.
Erst eine summierte Depolarisation durch repetitive C-Faser-Aktivierung löst den Mg²⁺-Block und ermöglicht den Ca²⁺-Einstrom, der Wind-up auslöst.
Warum?
Aussage 6
Allodynie bezeichnet einen verstärkten Schmerz auf einen bereits schmerzhaften Reiz.
Das ist Hyperalgesie. Allodynie ist Schmerz auf einen normalerweise nicht schmerzhaften Reiz wie Berührung.
Aussage 7
Die deszendierende Schmerzhemmung nutzt im Hinterhorn vor allem Noradrenalin und Serotonin.
Vom PAG ziehen Bahnen über die Raphe-Kerne mit Serotonin und den Locus coeruleus mit Noradrenalin zum Hinterhorn.
Aussage 8
Bei der neurogenen Entzündung wirkt Substanz P vor allem als Vasodilatator, CGRP vor allem permeabilitätssteigernd.
Umgekehrt: CGRP ist der stark wirksame Vasodilatator, Substanz P steigert die Gefäßpermeabilität und degranuliert Mastzellen.
Reihenfolge
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