Fibrate
Fibrate aktivieren als Agonisten des Kernrezeptors PPARα den Triglyceridabbau und die hepatische Fettsäureoxidation. Kern sind der Mechanismus, die Triglyceride als Zielgröße, das Myopathierisiko und der Unterschied zwischen Fenofibrat und Gemfibrozil bei der Kombination mit Statinen.
Dein roter Faden
- Einordnung: Fibrate sind Fibrinsäurederivate, die vor allem Triglyceride senken; ihre Bedeutung nimmt ab, weil die LDL-Senkung prognostisch zählt.
- Mechanismus: Als PPARα-Agonisten bilden sie mit RXR ein Heterodimer, das an PPRE bindet und die Transkription steuert.
- Folgen: Lipoproteinlipase ↑, ApoC-III ↓, hepatische β-Oxidation ↑ und ApoA-I ↑ erklären Triglyceride ↓ und HDL ↑ bei geringem LDL-Effekt.
- Anwendung: Hauptindikation ist die schwere Hypertriglyceridämie zur Pankreatitisprophylaxe; zusätzlich zum Statin fehlt ein Endpunktnutzen.
- Kinetik: Fenofibrat ist ein Isopropylester-Prodrug, die Fibrinsäuren werden überwiegend renal eliminiert, daher Kumulation bei Niereninsuffizienz.
- UAW: Myopathie (verstärkt mit Statinen), Cholelithiasis durch lithogene Galle, reversibler Kreatininanstieg, gastrointestinale Beschwerden.
- Interaktionen: Gemfibrozil hemmt Statin-Glucuronidierung, CYP2C8 und OATP1B1 und ist mit Statinen zu meiden; Fenofibrat ist der Kombinationspartner; Vitamin-K-Antagonisten werden verstärkt.
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Überblick
Fibrate sind Fibrinsäurederivate (Abkömmlinge der Phenoxyisobuttersäure). Als Agonisten des Kernrezeptors PPARα steuern sie die Transkription von Genen des Lipidstoffwechsels. Sie senken vor allem die Triglyceride und heben HDL an, während die Statine primär LDL senken.
- Zielgröße Triglyceride: stark ↓, HDL ↑, LDL kaum beeinflusst.
- Hauptindikation: schwere Hypertriglyceridämie zur Prophylaxe der akuten Pankreatitis.
- Abnehmende Bedeutung: kein Nachweis, dass sie kardiovaskuläre Ereignisse über ein Statin hinaus senken. Prognostisch zählt die LDL-Senkung.
- Klassenrisiko: Myopathie, vor allem in Kombination mit Statinen.
Der typische Vertreter ist Fenofibrat, das Fibrat, das sich ohne relevante pharmakokinetische Interaktion mit Statinen kombinieren lässt.
- Prinzip: PPARα-Agonist über den aktiven Metaboliten Fenofibrinsäure.
- Kinetik: Esterspaltung zur Fenofibrinsäure, hohe Albuminbindung, lange Halbwertszeit, renale Ausscheidung als Glucuronid.
- Einsatz: schwere Hypertriglyceridämie; gemischte Dyslipidämie, wenn ein Statin nicht reicht oder nicht vertragen wird.
- Besonderheit: reversibler Kreatininanstieg, Photoallergie mit Kreuzreaktion zu Ketoprofen.
Vertreter
In Deutschland sind nur noch wenige Fibrate verfügbar. Gemeinsam ist ihnen die Carbonsäure als Wirkform am PPARα. Sie unterscheiden sich darin, ob sie als Ester-Prodrug gegeben werden und wie stark sie die Kinetik der Statine verändern.
Wirkmechanismus
Fibrate binden als Liganden an PPARα und verändern die Expression von Genen des Fettsäure- und Lipoproteinstoffwechsels. Weil sie über die Transkription wirken, setzt der volle Effekt erst nach Tagen bis Wochen ein.
Der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor α ist ein ligandenaktivierter Transkriptionsfaktor der Kernrezeptor-Superfamilie, vor allem in Leber, Herz und Skelettmuskel; natürliche Liganden sind Fettsäuren. Als Heterodimer mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) bindet er an PPAR-Response-Elemente (PPRE) der DNA.
- Rezeptoraktivierung: Fibrinsäure bindet PPARα → Heterodimer mit RXR → Bindung an PPRE.
- Lipolyse ↑: Expression der Lipoproteinlipase ↑, ApoC-III als endogener LPL-Hemmstoff ↓ → beschleunigter Abbau von VLDL und Chylomikronen.
- Fettsäureoxidation ↑: mitochondriale und peroxisomale β-Oxidation in der Leber ↑ → weniger Fettsäuren für Triglycerid- und VLDL-Synthese.
- HDL ↑: hepatische Synthese von ApoA-I und ApoA-II ↑ → mehr HDL-Partikel.
Der PPARγ-Agonismus der Glitazone zielt dagegen auf die Insulinsensitivität. Bezafibrat aktiviert neben PPARα schwach auch PPARγ und PPARδ (Pan-Agonist).
Wirkungen und Anwendung
Die Lipidwirkung folgt direkt aus dem Mechanismus: Betroffen sind vor allem die triglyceridreichen Lipoproteine.
- Triglyceride: deutlich ↓, der stärkste Effekt der Klasse.
- HDL-Cholesterin: mäßig ↑ über ApoA-I.
- LDL-Cholesterin: gering ↓, Verschiebung zu größeren Partikeln; bei sehr hohen Triglyceriden kann LDL sogar steigen, weil mehr VLDL zu LDL abgebaut wird.
- Schwere Hypertriglyceridämie: Indikation zur Pankreatitisprophylaxe bei Triglyceriden über etwa 10 mmol/l (≈ 880 mg/dl), Einordnung bei den Hyperlipoproteinämien.
- Gemischte Dyslipidämie: nachrangig, wenn Statine nicht vertragen werden oder die Triglyceride trotz Statin hoch bleiben.
Antwort anzeigen
Weil der Laborwert nicht der Endpunkt ist: Zusätzlich zum Statin senkte ein Fibrat kardiovaskuläre Ereignisse nicht signifikant, obwohl die Triglyceride fielen und HDL stieg. Gleichzeitig steigt das Myopathierisiko. Prognostisch zählt die LDL-Senkung, Fibrate bleiben vor allem der schweren Hypertriglyceridämie vorbehalten, bei der die Pankreatitis verhindert werden soll.
Pharmakokinetik
Fibrinsäuren sind schwache Säuren mit sehr hoher Albuminbindung, ausgeschieden werden sie überwiegend über die Niere.
- Fenofibrat als Prodrug: Isopropylester, durch Esterasen zur aktiven Fenofibrinsäure gespalten; sehr lipophil und schlecht wasserlöslich, daher mikronisierte oder nanopartikuläre Formulierungen und Einnahme zur Mahlzeit.
- Renale Elimination: Fenofibrinsäure als Glucuronid, Bezafibrat weitgehend unverändert → bei eingeschränkter Nierenfunktion Kumulation, Dosis anpassen.
- Wirkdauer: Bezafibrat mit kurzer Halbwertszeit, daher als Retardform.
- Gemfibrozil: wird hepatisch glucuronidiert; das Glucuronid hemmt CYP2C8 irreversibel.
Unerwünschte Wirkungen
Fibrate werden insgesamt gut vertragen. Die relevanten Risiken betreffen Muskel, Galle und Nierenwerte.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Muskel |
Myopathie, selten Rhabdomyolyse | Mechanismus nicht vollständig geklärt; Risiko ↑ bei Niereninsuffizienz (Kumulation), Hypothyreose und mit Statinen |
Magen-Darm |
Cholelithiasis | Gallensäuresynthese ↓ (CYP7A1) und biliäre Cholesterinausscheidung ↑ → lithogene Galle |
Niere |
Kreatininanstieg (v. a. Fenofibrat) | reversibel; vermutlich weniger renale Prostaglandine bzw. mehr Kreatininbildung, kein Beleg für Nierenschädigung |
Magen-Darm |
Gastrointestinale Beschwerden | häufig: Übelkeit, Bauchschmerz, Diarrhö, meist vorübergehend |
Leber |
Transaminasenanstieg | hepatische PPARα-Aktivierung |
Bei Muskelschmerzen oder -schwäche die CK bestimmen und das Fibrat bei deutlichem Anstieg absetzen.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen folgen aus der renalen Elimination und den UAW.
- Schwere Niereninsuffizienz: Kumulation → Myopathie.
- Gallenblasenerkrankungen: wegen der lithogenen Wirkung.
- Schwere Leberinsuffizienz: hepatischer Wirkort, Transaminasenanstieg.
- Photoallergie auf Fibrate oder Ketoprofen (Fenofibrat): gemeinsame Benzophenon-Struktur.
- Statine: additives Myopathierisiko, pharmakodynamisch bei allen Fibraten (Statine).
- Vitamin-K-Antagonisten: Wirkung verstärkt durch Verdrängung aus der Albuminbindung und CYP2C9-Hemmung → INR engmaschig kontrollieren, VKA-Dosis ggf. senken (Vitamin-K-Antagonisten).
- Gemfibrozil und Repaglinid: CYP2C8-Hemmung → Hypoglykämie, kontraindiziert.
Gemfibrozil und sein Glucuronid hemmen die Glucuronidierung der Statine, CYP2C8 und den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1. Die Statinspiegel steigen um ein Mehrfaches und mit ihnen das Rhabdomyolyse-Risiko; mit Simvastatin ist die Kombination kontraindiziert, insgesamt zu meiden.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Pharmakodynamisch verhalten sich die Fibrate ähnlich, den Unterschied macht die Kinetik. Fenofibrat beeinflusst Glucuronidierung und OATP1B1 kaum, mit einem Statin bleibt daher nur das pharmakodynamische Myopathierisiko.
| Merkmal | Fenofibrat | Bezafibrat | Gemfibrozil |
|---|---|---|---|
| Form | Isopropylester (Prodrug) | freie Säure | freie Säure |
| Elimination | renal als Glucuronid | renal, unverändert | Glucuronidierung, dann renal |
| Einfluss auf Statinspiegel | kaum | gering | stark ↑ (OATP1B1, CYP2C8, UGT) |
| Mit Statin | Fibrat der Wahl | mit Vorsicht | meiden |
| Besonderheit | Kreatininanstieg, Photoallergie | PPAR-Pan-Agonist | Repaglinid kontraindiziert |
Teste dich
Wer bin ich?
Aussage 2
Ein Fibrat zusätzlich zum Statin senkt kardiovaskuläre Ereignisse nicht signifikant, obwohl die Triglyceride fallen.
Der fehlende Endpunktnutzen in Kombination mit Statinen ist der Hauptgrund für die abnehmende Bedeutung der Klasse.
Zuordnen
Warum?
Lückentext
Aussage 6
Bezafibrat wird überwiegend hepatisch über CYP3A4 eliminiert und ist daher bei Niereninsuffizienz unproblematisch.
Bezafibrat wird weitgehend unverändert renal ausgeschieden; bei eingeschränkter Nierenfunktion kumuliert es, mit erhöhtem Myopathierisiko.
Aussage 7
Fenofibrat ist ein Isopropylester, der zur aktiven Fenofibrinsäure gespalten wird.
Fenofibrat ist ein Prodrug; Esterasen setzen die wirksame Fenofibrinsäure frei.
Reihenfolge
Aussage 9
Fibrate wirken als Agonisten am Kernrezeptor PPARα, der mit RXR ein Heterodimer bildet.
PPARα ist ein ligandenaktivierter Transkriptionsfaktor; das Heterodimer mit RXR bindet an PPRE der DNA.
Aussage 10
Fibrate steigern die Expression von ApoC-III und hemmen so die Lipoproteinlipase.
Umgekehrt: Fibrate senken ApoC-III, den endogenen Hemmstoff der Lipoproteinlipase, und steigern die LPL-Expression.
Prüferin fragt
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