SGLT2-Inhibitoren
SGLT2-Inhibitoren (Gliflozine) lassen Glucose und Natrium über die Niere ausscheiden und senken so insulinunabhängig Blutzucker, Volumen und Blutdruck. Im Kern geht es darum, warum daraus ein kardiorenaler Nutzen folgt und warum Infekte und die euglykämische Ketoazidose dieselbe mechanistische Wurzel haben.
Dein roter Faden
- Einordnung: Gliflozine sind C-Arylglucoside, die als einzige orale Antidiabetika an der Niere angreifen und insulinunabhängig wirken.
- Mechanismus: Hemmung von SGLT2 im proximalen Tubulus führt zu Glukosurie mit Kalorienverlust sowie zu Natriurese und osmotischer Diurese.
- Kardiorenale Indikationen: Neben Typ-2-Diabetes werden Empagliflozin und Dapagliflozin bei Herzinsuffizienz und chronischer Nierenkrankheit auch ohne Diabetes eingesetzt; der Organschutz bleibt bei sinkender eGFR erhalten, die Glucosesenkung nicht.
- UAW aus dem Mechanismus: Glukosurie begünstigt genitale Mykosen und Harnwegsinfekte, Insulinabfall und Glucagonanstieg treiben die euglykämische Ketoazidose.
- Sick-Day-Pausen: Bei akuter Erkrankung, Nahrungskarenz und vor größeren Operationen pausieren; bei Typ-1-Diabetes nicht einsetzen.
- Vergleich mit Sulfonylharnstoffen: Weil die Wirkung mit dem Blutzucker abnimmt, gibt es kaum Hypoglykämien, dazu Gewichtsabnahme und kardiorenalen Nutzen statt Gewichtszunahme ohne Organschutz.
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Überblick
SGLT2-Inhibitoren (Gliflozine) hemmen den Natrium-Glucose-Cotransporter 2 im proximalen Tubulus und senken den Blutzucker, indem sie Glucose mit dem Harn ausscheiden lassen. Sie greifen damit als einzige orale Antidiabetika an der Niere an. Ihr Stellenwert hat sich vom Antidiabetikum zum kardiorenalen Wirkstoff verschoben.
- Insulinunabhängig: Die Wirkung hängt von der filtrierten Glucosemenge ab, daher allein kaum Hypoglykämien.
- Mehr als Glucosesenkung: Natriurese, Gewichts- und Blutdrucksenkung.
- Indikationen: Typ-2-Diabetes, Herzinsuffizienz und chronische Nierenkrankheit, die beiden letzten auch ohne Diabetes.
- Struktur: C-Arylglucoside; die C-glykosidische Bindung ist anders als beim O-Glucosid Phlorizin stabil gegen intestinale β-Glucosidasen und macht die Stoffe oral verfügbar.
Typischer Vertreter ist Empagliflozin, mit der breitesten Endpunktevidenz der Klasse.
- Prinzip: hochselektive SGLT2-Hemmung → Glukosurie und Natriurese
- Kinetik: oral, lange Halbwertszeit, Glucuronidierung über UGT statt CYP, Ausscheidung über Harn und Fäzes
- Einsatz: Typ-2-Diabetes, Herzinsuffizienz, chronische Nierenkrankheit
- Besonderheit: Glucosesenkung ist eGFR-abhängig, der Organschutz kaum
Vertreter
Alle Gliflozine sind C-Glucoside mit ähnlicher Kinetik. Sie unterscheiden sich vor allem in der Selektivität für SGLT2 gegenüber SGLT1 und im Zulassungsumfang: Nur Empagliflozin und Dapagliflozin sind auch für Herzinsuffizienz und Nierenkrankheit zugelassen.
Wirkmechanismus
Filtrierte Glucose wird im proximalen Tubulus fast vollständig rückresorbiert, den Großteil übernimmt SGLT2 im frühen Abschnitt, den Rest SGLT1 weiter distal (Grundlagen: Regulation des Blutzuckers, Nierenfunktion).
- Blockade: kompetitive Hemmung des Na⁺-gekoppelten Glucosetransports an der luminalen Membran.
- Glukosurie: Die renale Glucoseschwelle sinkt, Glucose wird schon bei normnahen Werten ausgeschieden → Kalorienverlust, Gewicht ↓.
- Natriurese und osmotische Diurese: Na⁺ bleibt im Lumen, Glucose bindet Wasser → Plasmavolumen, Vorlast und Blutdruck ↓.
- Gegenregulation: Insulin ↓, Glucagon ↑ → Lipolyse und Ketogenese ↑.
Der Organschutz setzt zu früh ein und ist zu groß, um ihn allein mit der Glucosesenkung zu erklären. Diskutiert werden:
- Tubuloglomeruläres Feedback: mehr Na⁺ an der Macula densa → afferente Vasokonstriktion → glomeruläre Hyperfiltration ↓.
- Ketonkörper: leicht erhöhte Spiegel als sauerstoffeffizientes Substrat für das Myokard.
- Hämatokrit ↑: Hämokonzentration und mehr Erythropoetin → bessere O₂-Versorgung.
Wirkungen und Anwendung
Die Glucosesenkung ist moderat, der eigentliche Gewinn liegt in den Endpunkten an Herz und Niere.
- Stoffwechsel: HbA1c moderat ↓, Gewicht ↓, kaum Hypoglykämien.
- Typ-2-Diabetes: bei kardiovaskulärer Erkrankung früh mit Metformin kombiniert.
- Herzinsuffizienz: prognoseverbessernd, unabhängig vom Diabetes, zusätzlich diuretikasparend.
- Chronische Nierenkrankheit: nephroprotektiv zusätzlich zur RAAS-Hemmung; kein Therapiebeginn unter eGFR 20 ml/min/1,73 m².
Mit sinkender eGFR wird weniger Glucose filtriert, die Blutzuckersenkung lässt unterhalb von etwa 45 ml/min/1,73 m² deutlich nach. Natriurese und glomeruläre Entlastung bleiben erhalten, daher auch der Organschutz.
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Sulfonylharnstoffe setzen Insulin glucoseunabhängig frei: Hypoglykämien und Gewichtszunahme folgen, ein Organschutz fehlt. Gliflozine wirken insulinunabhängig, und ihr Effekt sinkt mit dem Blutzucker, weil weniger Glucose filtriert wird. Glukosurie und Natriurese senken zudem Gewicht, Volumen und Blutdruck, daraus folgt der Nutzen bei Herz- und Niereninsuffizienz.
Unerwünschte Wirkungen
Fast alle UAW lassen sich aus Glukosurie, Volumenverlust und hormoneller Gegenregulation ableiten.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Immunsystem |
Genitale Mykosen (häufig), Harnwegsinfekte | Glucose im Urin als Nährboden |
Gefäße |
Volumenmangel, Hypotonie | osmotische Diurese, Natriurese; v. a. Ältere, unter Diuretika |
Stoffwechsel |
Euglykämische Ketoazidose (selten) | Insulin ↓, Glucagon ↑ → Ketogenese; Glucose bleibt durch Glukosurie niedrig |
Niere |
Initialer eGFR-Abfall | afferente Vasokonstriktion, hämodynamisch, reversibel, kein Absetzgrund |
Immunsystem |
Fournier-Gangrän (sehr selten) | nekrotisierende Fasziitis des Perineums, Infektion durch Glukosurie begünstigt |
Gefäße |
Amputationen (untere Extremität) | Signal unter Canagliflozin, Mechanismus unklar |
Ketoazidose bei normalem oder nur mäßig erhöhtem Blutzucker, ausgelöst durch relativen Insulinmangel plus Kohlenhydratmangel. Weil die Hyperglykämie fehlt, wird sie leicht übersehen: bei Übelkeit, Bauchschmerz oder Dyspnoe Ketone bestimmen.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Pausen folgen aus dem Ketoazidose- und dem Volumenrisiko.
- Typ-1-Diabetes: nicht einsetzen, weil absoluter Insulinmangel die Ketoazidose begünstigt (klassische Ketoazidose: Diabetes mellitus).
- Akute Erkrankung, Operation: pausieren, Sick-Day-Regel wie bei Metformin.
- Ketogene Ernährung, Fasten, Alkoholexzess: Kohlenhydratmangel verstärkt die Ketogenese.
- Diuretika: additive Volumendepletion, v. a. mit Schleifendiuretika.
- Insulin, Sulfonylharnstoffe: in Kombination Hypoglykämien, deshalb deren Dosis reduzieren.
- Pharmakokinetisch: wenig relevant, da Glucuronidierung statt CYP; UGT-Induktoren wie Rifampicin senken die Spiegel.
Vor größeren Operationen einige Tage vorher und an Krankheitstagen mit Erbrechen, Durchfall oder Nahrungskarenz absetzen. Erst wieder einnehmen, wenn normal gegessen und getrunken wird.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Pharmakologisch sind die Gliflozine eng verwandt. Relevant sind die Selektivität und vor allem der Zulassungsumfang.
| Wirkstoff | SGLT2-Selektivität | Zulassung | Besonderheit |
|---|---|---|---|
| Empagliflozin | sehr hoch | T2D, Herzinsuffizienz, CKD | breiteste Endpunktdaten |
| Dapagliflozin | hoch | T2D, Herzinsuffizienz, CKD | CKD-Beginn ab eGFR 25 |
| Ertugliflozin | sehr hoch | T2D | kein Organschutz zugelassen |
| Canagliflozin | am geringsten | T2D | hemmt auch intestinales SGLT1 → postprandiale Glucose ↓; Amputationssignal |
Teste dich
Aussage 1
Ein Abfall der eGFR zu Therapiebeginn ist ein Grund, das Gliflozin abzusetzen.
Der initiale eGFR-Abfall ist hämodynamisch durch afferente Vasokonstriktion bedingt, reversibel und kein Absetzgrund.
Aussage 2
SGLT2-Inhibitoren senken den Blutzucker, indem sie die Insulinsekretion der β-Zelle steigern.
Sie wirken insulinunabhängig über eine Glukosurie durch Hemmung von SGLT2 im proximalen Tubulus. Die Insulinsekretion steigern die Sulfonylharnstoffe.
Aussage 3
Gliflozine werden überwiegend glucuronidiert und haben daher wenige CYP-vermittelte Wechselwirkungen.
Der Abbau läuft über UGT. Relevant sind eher UGT-Induktoren wie Rifampicin, die die Spiegel senken.
Aussage 4
Die blutzuckersenkende Wirkung lässt bei sinkender eGFR nach, der Organschutz bleibt weitgehend erhalten.
Mit der eGFR sinkt die filtrierte Glucosemenge, Natriurese und glomeruläre Entlastung bleiben aber bestehen.
Warum?
Zuordnen
Aussage 7
Canagliflozin ist der am wenigsten SGLT2-selektive Vertreter und hemmt auch intestinales SGLT1.
Die SGLT1-Hemmung im Darm senkt zusätzlich die postprandiale Glucose. Empagliflozin und Ertugliflozin sind sehr selektiv.
Wer bin ich?
Aussage 9
Bei der euglykämischen Ketoazidose ist der Blutzucker typischerweise stark erhöht.
Der Blutzucker ist normal oder nur mäßig erhöht, weil die Glukosurie anhält. Deshalb wird sie leicht übersehen.
Prüferin fragt
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