Urikostatika
Urikostatika hemmen die Xanthinoxidase und senken so die Harnsäurebildung. Im Kern stehen Allopurinol mit seinem aktiven Metaboliten Oxipurinol, das Hypersensitivitätssyndrom und die Thiopurin-Interaktion sowie der Vergleich mit Febuxostat.
Dein roter Faden
- Einordnung: Urikostatika hemmen die Harnsäurebildung und sind mit Allopurinol erste Wahl der harnsäuresenkenden Dauertherapie bei chronischer Gicht.
- Xanthinoxidase-Hemmung: Das Molybdän-Enzym oxidiert Hypoxanthin zu Xanthin und Harnsäure; unter Hemmung sinkt Harnsäure, Hypoxanthin und Xanthin steigen.
- Oxipurinol und Niere: Allopurinol wird zum langlebigen, renal eliminierten Oxipurinol oxidiert, das bei Niereninsuffizienz kumuliert und eine Dosisanpassung verlangt.
- Hypersensitivität und Pharmakogenetik: Das Allopurinol-Hypersensitivitätssyndrom ist mit HLA-B*58:01 und Niereninsuffizienz assoziiert; beim ersten Exanthem absetzen.
- Thiopurin-Interaktion: Die Xanthinoxidase inaktiviert 6-Mercaptopurin; ihre Hemmung führt zu Kumulation und schwerer Myelosuppression unter Azathioprin.
- Allopurinol vs. Febuxostat: Febuxostat ist ein hepatisch eliminierter Nicht-Purin-Hemmstoff, aber wegen höherer kardiovaskulärer Mortalität nur zweite Wahl.
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Überblick
Urikostatika hemmen die Xanthinoxidase und senken so die Bildung von Harnsäure aus Hypoxanthin und Xanthin. Sie setzen an der Produktion an. Urikosurika steigern dagegen die renale Ausscheidung, Urikolytika bauen bereits gebildete Harnsäure ab.
- Wirkprinzip: Xanthinoxidase-Hemmung → Harnsäure ↓ in Plasma und Urin.
- Hauptindikation: harnsäuresenkende Dauertherapie der chronischen Gicht, dazu Uratsteine und Tumorlyse-Prophylaxe.
- Stellenwert: Allopurinol erste Wahl, Febuxostat Alternative bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation.
- Klassenrisiken: Gichtanfall bei Therapiebeginn, Hypersensitivität, Thiopurin-Interaktion.
Leitsubstanz ist Allopurinol, ein Purinanalogon, das über seinen Metaboliten Oxipurinol lang anhaltend wirkt.
- Prinzip: Hypoxanthin-Isomer, wird von der Xanthinoxidase selbst zum Hemmstoff Oxipurinol oxidiert.
- Kinetik: Allopurinol kurzlebig, Oxipurinol langlebig und renal eliminiert.
- Einsatz: erste Wahl der harnsäuresenkenden Dauertherapie.
- Besonderheit: HLA-B*58:01-assoziierte Hypersensitivität, Interaktion mit Azathioprin.
Vertreter
In Deutschland gibt es zwei Urikostatika. Beide blockieren das Molybdän-Zentrum der Xanthinoxidase, unterscheiden sich aber in der Struktur: Allopurinol ist ein Purinanalogon und selbst Substrat des Enzyms, Febuxostat ein Nicht-Purin-Hemmstoff. Daraus folgen die Unterschiede in Elimination und Sicherheitsprofil.
Wirkmechanismus
Die Xanthinoxidase katalysiert die beiden letzten Schritte des Purinabbaus (Hyperurikämie auf der Seite Gicht).
Molybdän-Flavoenzym (Xanthin-Oxidoreduktase), vor allem in Leber und Darmmukosa, das Hypoxanthin zu Xanthin und Xanthin zu Harnsäure oxidiert. Es inaktiviert auch Thiopurine wie 6-Mercaptopurin.
- Allopurinol als Substrat: Pyrazolopyrimidin, Isomer des Hypoxanthins (N und C im Fünfring vertauscht); wird von der Xanthinoxidase gebunden und oxidiert.
- Oxipurinol: Das Produkt Oxipurinol (Alloxanthin) bindet fest an das reduzierte Molybdän (Mo⁴⁺) → nahezu irreversible Hemmung (Suizidsubstrat).
- Febuxostat: Phenylthiazolcarbonsäure ohne Purinstruktur; besetzt den Substratkanal zum Molybdän-Zentrum und hemmt oxidierte wie reduzierte Enzymform, ohne umgesetzt zu werden.
- Folge: Harnsäure ↓, Hypoxanthin und Xanthin ↑ → renal ausgeschieden; Hypoxanthin wird über HGPRT wiederverwertet → Rückkopplungshemmung der Purin-de-novo-Synthese.
Die Purinlast verteilt sich so auf drei Spezies, keine erreicht leicht ihre Löslichkeitsgrenze. Nur bei massivem Purinanfall (Tumorlyse) kann Xanthin ausfallen.
Antwort anzeigen
Allopurinol wird durch die Xanthinoxidase rasch zu Oxipurinol oxidiert, und Oxipurinol ist der eigentliche Hemmstoff. Es bindet fest an das reduzierte Molybdän-Zentrum und wird nur langsam renal eliminiert, weil es tubulär rückresorbiert wird. Damit bestimmt Oxipurinol Wirkdauer und Toxizität, und es kumuliert bei eingeschränkter Nierenfunktion.
Wirkungen und Anwendung
Urikostatika senken die Harnsäure in Plasma und Urin. Darin unterscheiden sie sich von Urikosurika, die die Harnsäure im Urin erhöhen.
- Harnsäuresenkung: Serumurat fällt unter die Löslichkeitsgrenze → Uratkristalle und Tophi lösen sich über Monate (Zielwert auf der Seite Gicht).
- Chronische Gicht: Dauertherapie bei rezidivierenden Anfällen, Tophi oder Gichtarthropathie.
- Harnsäuresteine: weil die renale Harnsäurelast sinkt; auch bei Calciumoxalatsteinen mit Hyperurikosurie.
- Tumorlyse-Prophylaxe: vor zytoreduktiver Therapie (Supportivtherapie); wirkt nur auf neu gebildete, nicht auf bereits vorhandene Harnsäure.
- Keine Indikation: asymptomatische Hyperurikämie, auch bei Niereninsuffizienz kein Nutzen auf renale oder kardiovaskuläre Endpunkte.
Pharmakokinetik
Die Kinetik unterscheidet sich grundlegend, weil Allopurinol über einen renal eliminierten Metaboliten wirkt.
- Allopurinol: gut oral resorbiert, kurze Halbwertszeit, rasche Umwandlung zu Oxipurinol.
- Oxipurinol: lange Halbwertszeit, renale Elimination → Kumulation bei Niereninsuffizienz; Dosis an die Nierenfunktion anpassen, niedrig beginnen, langsam steigern.
- Febuxostat: hepatisch eliminiert (Glucuronidierung über UGT, Oxidation über CYP), bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Anpassung nötig.
- Einnahme: Allopurinol nach dem Essen mit reichlich Flüssigkeit.
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten UAW folgen aus der raschen Uratsenkung oder sind immunologisch.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Stoffwechsel |
Gichtanfall bei Therapiebeginn | Uratsenkung mobilisiert Kristalle aus Depots → Anfallsprophylaxe (Gicht) |
Haut |
Exanthem (häufigste UAW) | immunologisch, kann Vorbote schwerer Reaktionen sein |
Immunsystem |
AHS (sehr selten, lebensbedrohlich) | T-Zell-Reaktion auf Oxipurinol, HLA-B*58:01-assoziiert |
Leber |
Hepatotoxizität | Transaminasen ↑, selten Hepatitis; beide Vertreter |
Herz |
Kardiovaskuläre Ereignisse (Febuxostat) | höhere kardiovaskuläre Mortalität als unter Allopurinol, Mechanismus unklar |
Niere |
Xanthinsteine (selten) | Xanthin ↑ bei massivem Purinanfall |
Das Allopurinol-Hypersensitivitätssyndrom (AHS) tritt meist in den ersten Wochen bis Monaten auf: Exanthem bis Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse oder DRESS, Fieber, Eosinophilie, Hepatitis, Nierenversagen. Risikofaktoren sind **HLA-B*58:01** (häufig in ost- und südostasiatischen Populationen, Pharmakogenetik), Niereninsuffizienz (Oxipurinol ↑) und hohe Startdosis. Beim ersten Hautausschlag absetzen.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die wichtigste Wechselwirkung folgt direkt aus dem Mechanismus: Die Xanthinoxidase baut auch Thiopurine ab (Antiproliferative Immunsuppressiva).
Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin, das die Xanthinoxidase zu inaktiver 6-Thioharnsäure abbaut. Unter Urikostatika kumulieren 6-Mercaptopurin und zytotoxische Thioguanin-Nukleotide → schwere Myelosuppression; Kombination meiden, sonst Thiopurin drastisch reduzieren und Blutbild engmaschig kontrollieren.
- Hypersensitivität: nach AHS keine erneute Exposition.
- Niereninsuffizienz: Allopurinol nur angepasst, weil Oxipurinol kumuliert und das AHS-Risiko steigt.
- Kardiovaskuläre Vorerkrankung: Febuxostat bei manifester KHK, Herzinsuffizienz oder nach Schlaganfall vermeiden.
- Aminopenicilline: Allopurinol plus Ampicillin oder Amoxicillin → gehäuft Exanthem, Mechanismus ungeklärt (Penicilline).
- Theophyllin: Allopurinol kann dessen Abbau verlangsamen → Spiegel kontrollieren.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Febuxostat ist von der Nierenfunktion weitgehend unabhängig, bleibt wegen des kardiovaskulären Signals aber zweite Wahl.
| Merkmal | Allopurinol | Febuxostat |
|---|---|---|
| Struktur | Purinanalogon | Nicht-Purin |
| Hemmung | über Oxipurinol (Suizidsubstrat) | direkt, Substratkanal |
| Elimination | renal (Oxipurinol) | hepatisch |
| Niereninsuffizienz | Dosis anpassen | bis mittelschwer ohne Anpassung |
| Hauptrisiko | AHS (HLA-B*58:01) | kardiovaskulär |
| Stellenwert | erste Wahl | bei Unverträglichkeit oder KI von Allopurinol |
Teste dich
Aussage 1
Unter Xanthinoxidase-Hemmung sinken neben der Harnsäure auch Hypoxanthin und Xanthin.
Hypoxanthin und Xanthin steigen an, weil ihr Abbau zu Harnsäure blockiert ist; sie werden renal ausgeschieden, Hypoxanthin teils wiederverwertet.
Warum?
Aussage 3
Febuxostat sollte bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung vermieden werden.
Unter Febuxostat war die kardiovaskuläre Mortalität höher als unter Allopurinol, deshalb ist es bei KHK, Herzinsuffizienz oder nach Schlaganfall zu meiden.
Zuordnen
Aussage 5
Das Allel HLA-B*58:01 erhöht das Risiko für ein Allopurinol-Hypersensitivitätssyndrom.
Das AHS ist eine T-Zell-vermittelte Reaktion auf Oxipurinol, die mit HLA-B*58:01 assoziiert ist; weitere Risikofaktoren sind Niereninsuffizienz und hohe Startdosis.
Aussage 6
Oxipurinol ist der eigentliche Hemmstoff der Xanthinoxidase unter Allopurinol-Therapie.
Allopurinol wird von der Xanthinoxidase zu Oxipurinol oxidiert, das fest an das reduzierte Molybdän-Zentrum bindet und lange wirkt.
Lückentext
Aussage 8
Febuxostat wird überwiegend renal eliminiert und muss daher bei leichter Niereninsuffizienz angepasst werden.
Febuxostat wird hepatisch über Glucuronidierung und CYP eliminiert; renal eliminiert wird Oxipurinol, der Metabolit von Allopurinol.
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