Urikosurika
Urikosurika senken die Serumharnsäure, indem sie die tubuläre Rückresorption von Urat hemmen. Den Kern bilden der Transportermechanismus im proximalen Tubulus, das Steinrisiko mit Harnalkalisierung als Gegenmaßnahme, die Hepatotoxizität von Benzbromaron und die Transporter-Interaktionen von Probenecid.
Dein roter Faden
- Einordnung: Urikosurika steigern die renale Harnsäureausscheidung und sind bei Gicht die Reserve nach den Urikostatika, geeignet für Unterausscheider.
- Tubulärer Mechanismus: Benzbromaron hemmt den apikalen Urat-Anionen-Austauscher URAT1, Probenecid zusätzlich die basolateralen OAT1/OAT3; niedrig dosiert überwiegt die Sekretionshemmung, daher paradoxe Retention.
- Steinrisiko und Gegenmaßnahmen: Die Uratlast im Harn steigt, deshalb reichlich trinken und den Urin-pH mit Citrat oder Hydrogencarbonat auf etwa 6,5 bis 7 anheben, weil Harnsäure mit pKa 5,5 sonst ausfällt.
- Gichtanfall und Nierenfunktion: Bei Therapiebeginn mobilisierte Kristalle lösen Anfälle aus; bei Nephrolithiasis, Überproduktion und Niereninsuffizienz sind Urikosurika ungeeignet.
- Hepatotoxizität: Benzbromaron ist selten schwer lebertoxisch, daher Leberwerte kontrollieren und bei Lebererkrankung meiden.
- Transporter-Interaktionen: Probenecid erhöht die Spiegel von Methotrexat, Penicillinen und Cephalosporinen, Salicylate heben die Urikosurie auf, Benzbromaron verstärkt über CYP2C9-Hemmung Cumarine.
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Überblick
Urikosurika hemmen die Rückresorption von Harnsäure im proximalen Tubulus und steigern so ihre renale Ausscheidung. Damit setzen sie am häufigsten Defekt der primären Gicht an, der verminderten renalen Harnsäureausscheidung. Sie verlagern die Harnsäurelast allerdings in den Urin.
- Prinzip: Ausscheidung ↑ statt Bildung ↓, also der Gegenentwurf zu den Urikostatika
- Folge: mehr Harnsäure im Harn → Steinrisiko, daher reichlich trinken und Harn alkalisieren
- Indikation: Hyperurikämie und chronische Gicht bei Unterausscheidern
- Stellenwert: Reserve bei Unverträglichkeit oder unzureichender Wirkung von Allopurinol oder Febuxostat, auch in Kombination
Leitsubstanz ist Benzbromaron, das in Deutschland gebräuchliche Urikosurikum.
- Prinzip: potente Hemmung von URAT1 → Uratrückresorption ↓
- Kinetik: hepatisch über CYP2C9 zu aktivem 6-Hydroxybenzbromaron mit langer Halbwertszeit, daher einmal täglich
- Einsatz: Gicht und Hyperurikämie, wenn Urikostatika nicht vertragen werden oder nicht ausreichen
- Besonderheit: selten schwer hepatotoxisch, in mehreren Ländern deshalb vom Markt
Vertreter
Die Urikosurika unterscheiden sich nach dem Transporter, den sie vorrangig hemmen: Benzbromaron ist ein potenter URAT1-Hemmer, Probenecid hemmt breit die organischen Anionentransporter. Beide sind lipophile organische Säuren. Einige Arzneistoffe anderer Klassen wirken nebenbei schwach urikosurisch, was bei Gicht mit Hypertonie oder Hypertriglyceridämie nützt.
Wirkmechanismus
Harnsäure wird glomerulär nahezu vollständig filtriert und im proximalen Tubulus größtenteils rückresorbiert, nur ein kleiner Teil der filtrierten Menge erscheint im Urin. Netto bestimmt das Gleichgewicht aus Rückresorption und Sekretion die Ausscheidung (Grundlagen der tubulären Sekretion organischer Anionen).
Urat-Anionen-Austauscher (SLC22A12) in der apikalen Membran des proximalen Tubulus. Er resorbiert filtriertes Urat im Austausch gegen intrazelluläre organische Anionen wie Lactat oder Nicotinat und ist der Hauptweg der Uratrückresorption.
- Rückresorption: apikal über URAT1 in die Tubuluszelle, basolateral über GLUT9 ins Blut.
- Sekretion: basolateral über OAT1/OAT3 aus dem Blut in die Zelle, apikal über ABCG2 ins Lumen.
- Benzbromaron: blockiert URAT1 → Rückresorption ↓ → Uratausscheidung ↑ → Serumharnsäure ↓.
- Probenecid: hemmt als organisches Anion URAT1 und die basolateralen OAT1/OAT3; urikosurisch nur, wenn die Hemmung der Rückresorption überwiegt.
Die Wirkung hängt also von einem funktionierenden Tubulus und ausreichend filtrierter Harnsäure ab. Probenecid verdankt seine breite Transporterhemmung der Carboxylgruppe: Es ist selbst Substrat der Anionentransporter und konkurriert mit allen anderen.
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In niedriger Konzentration hemmt Probenecid vor allem die sekretorischen Transporter OAT1 und OAT3, während die Rückresorption über URAT1 noch weiterläuft. Der Sekretionsanteil fällt weg, netto wird Harnsäure retiniert. Erst bei ausreichend hoher Dosis überwiegt die URAT1-Hemmung und die Ausscheidung steigt. Dasselbe biphasische Muster zeigen Salicylate.
Wirkungen und Anwendung
Im Vordergrund steht die Senkung der Serumharnsäure. Probenecid wird zusätzlich gezielt eingesetzt, um die renale Ausscheidung anderer Anionen zu bremsen.
- Harnsäuresenkung: Serumharnsäure ↓ unter den Zielwert von 6 mg/dl, Uratdepots (Tophi) lösen sich langfristig auf
- Unterausscheider: sinnvoll, weil der Defekt genau an der Ausscheidung liegt; bei Überproduktion ungeeignet, weil die Uratlast im Harn weiter steigt
- Gicht: Reservestellung nach den Urikostatika, Kombination mit Allopurinol möglich (additive Prinzipien); kein Therapiebeginn im akuten Anfall (Gicht)
- Probenecid als Spiegelverstärker: hemmt die OAT-vermittelte Sekretion → Spiegel und Wirkdauer von Penicillinen und Cephalosporinen ↑; mit Cidofovir kombiniert, weil es dessen Aufnahme in die Tubuluszelle und damit die Nephrotoxizität senkt
Unerwünschte Wirkungen
Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen folgen direkt aus dem Prinzip, mehr Harnsäure über die Niere auszuscheiden; hinzu kommt die substanzspezifische Lebertoxizität von Benzbromaron.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Niere |
Harnsäuresteine, Nierenkoliken | Uratlast im Harn ↑; in saurem Harn liegt schwer lösliche undissoziierte Harnsäure vor |
Knochen |
Gichtanfall bei Therapiebeginn | rasche Harnsäuresenkung mobilisiert Kristalle aus den Depots → Entzündung; daher einschleichend und mit Anfallsprophylaxe |
Leber |
Hepatotoxizität (Benzbromaron) | mitochondriale Toxizität und reaktive CYP2C9-Metabolite; selten, aber bis zum Leberversagen; Leberwerte kontrollieren |
Magen-Darm |
Gastrointestinale Beschwerden | häufig, vor allem unter Probenecid |
Immunsystem |
Überempfindlichkeit (Probenecid) | Exanthem, Fieber, selten Anaphylaxie |
Gegen das Steinrisiko helfen reichlich Flüssigkeit (Harnvolumen von mindestens 2 l täglich) und die Harnalkalisierung, die der Patient mit pH-Teststreifen selbst kontrollieren kann.
Anheben des Urin-pH auf etwa 6,5 bis 7 mit Citratsalzen (Kalium-Natrium-Hydrogencitrat) oder Natriumhydrogencarbonat. Harnsäure (pKa ≈ 5,5) liegt dann überwiegend als gut lösliches Urat vor, neue Steine entstehen nicht, kleine lösen sich.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen folgen aus der höheren Uratlast im Harn und aus der Abhängigkeit von funktionierenden Tubuli.
- Nephrolithiasis, Hyperurikosurie: das Steinrisiko steigt weiter; ebenso bei Überproduktion (Tumorlyse, Zytostatikatherapie)
- Eingeschränkte Nierenfunktion: zu wenig filtrierte Harnsäure, die Wirkung lässt nach; Probenecid wird früher unwirksam als Benzbromaron
- Lebererkrankung: Benzbromaron kontraindiziert
- Akuter Gichtanfall: keine Neueinstellung
Die Wechselwirkungen betreffen vor allem die Anionentransporter und bei Benzbromaron CYP2C9.
- Salicylate: konkurrieren an den Anionentransportern und heben die Urikosurie auf; niedrig dosiertes ASS senkt zudem selbst die Harnsäureausscheidung
- Probenecid und andere Anionen: Methotrexat, Penicilline, Cephalosporine, NSAR → Sekretion ↓ → Spiegel ↑
- Benzbromaron und Cumarine: CYP2C9-Hemmung → Wirkung von Phenprocoumon und Warfarin ↑, INR kontrollieren
Probenecid hemmt die tubuläre Sekretion von Methotrexat über OAT1/OAT3. Methotrexat kumuliert mit Knochenmarkdepression und Mukositis, auch bei niedriger Dosierung in der Rheumatherapie.
Ein Patient mit Gicht bringt eine Erstverordnung über Benzbromaron, Allopurinol hatte er wegen eines Exanthems abgesetzt. In der Dauermedikation steht Phenprocoumon.
- Worauf weisen Sie bei der Abgabe hin?
- Was bedeutet die Kombination mit Phenprocoumon?
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- Reichlich trinken und den Harn alkalisieren, pH mit Teststreifen prüfen, weil die Uratlast im Harn steigt und Harnsäure in saurem Harn auskristallisiert. Warnzeichen einer Leberschädigung (Ikterus, dunkler Urin, Oberbauchschmerz) sofort melden, die Leberwerte werden kontrolliert. Gichtanfälle in den ersten Monaten sind möglich und kein Grund, eigenmächtig abzusetzen.
- Benzbromaron hemmt CYP2C9, das Phenprocoumon mit abbaut, die Antikoagulation kann zunehmen. Nach Therapiebeginn ist der INR engmaschig zu kontrollieren, die Ärztin sollte informiert sein.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Beide Vertreter steigern die Uratausscheidung, unterscheiden sich aber in Selektivität, Wirkstärke und Risikoprofil.
| Merkmal | Benzbromaron | Probenecid |
|---|---|---|
| Target | URAT1, potent | OAT1/OAT3 und URAT1, breit |
| Wirkstärke | stark, auch bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion | schwächer, bei Niereninsuffizienz früh unwirksam |
| Hauptrisiko | Hepatotoxizität | Transporter-Wechselwirkungen |
| Interaktionsweg | CYP2C9-Hemmung | Sekretion anderer Anionen ↓ |
Gegenüber den Urikostatika, die die Harnsäurebildung senken, erhöhen Urikosurika die Harnsäuremenge im Urin. Daraus folgen Steinrisiko und Abhängigkeit von der Nierenfunktion, dafür fehlt die gefährliche Interaktion mit Azathioprin und Mercaptopurin.
Teste dich
Aussage 1
Benzbromaron senkt die Serumharnsäure durch Hemmung der Xanthinoxidase.
Benzbromaron hemmt den tubulären Austauscher URAT1 und steigert so die Ausscheidung. Die Xanthinoxidase hemmen die Urikostatika.
Aussage 2
Salicylate verstärken die urikosurische Wirkung von Probenecid.
Salicylate konkurrieren an denselben Anionentransportern und heben die Urikosurie auf. Niedrig dosiertes ASS senkt zudem selbst die Harnsäureausscheidung.
Zuordnen
Aussage 4
Probenecid kann in niedriger Dosis die Harnsäureausscheidung vermindern.
Niedrig dosiert hemmt es vorrangig die sekretorischen Transporter OAT1/OAT3, während die Rückresorption weiterläuft. Netto wird Harnsäure retiniert.
Aussage 5
Benzbromaron kann die Wirkung von Phenprocoumon verstärken, weil es CYP2C9 hemmt.
Phenprocoumon wird unter anderem über CYP2C9 abgebaut. Unter Benzbromaron steigt die Antikoagulation, der INR muss kontrolliert werden.
Lückentext
Aussage 7
Urikosurika eignen sich besonders bei Harnsäureüberproduktion, etwa unter Zytostatikatherapie.
Bei Überproduktion würde die ohnehin hohe Uratlast im Harn weiter steigen, das Steinrisiko nimmt zu. Urikosurika passen zu Unterausscheidern.
Warum?
Prüferin fragt
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