Diabetes mellitus
Diabetes mellitus als chronische Hyperglykämie mit den Haupttypen 1 und 2: Pathophysiologie, Angriffspunkte der Antidiabetika und die leitliniengerechte Therapie. Im Kern steht die Frage, warum bei kardiovaskulärer oder renaler Erkrankung ein SGLT2-Inhibitor oder GLP-1-RA statt eines Sulfonylharnstoffs zu Metformin kommt.
Dein roter Faden
- Definition und Typen: Diabetes ist eine chronische Hyperglykämie; Typ 1 beruht auf absolutem Insulinmangel, Typ 2 auf Insulinresistenz plus progredienter β-Zell-Dysfunktion, dazu Gestationsdiabetes, LADA, MODY und sekundäre Formen.
- Diagnose: Nüchternglucose ab 126 mg/dl, Gelegenheitsglucose ab 200 mg/dl mit Symptomen, oGTT-2-h-Wert ab 200 mg/dl oder HbA1c ab 6,5 %; Autoantikörper und C-Peptid typisieren.
- Pathophysiologie: Bei Typ 2 führt viszerale Adipositas über Lipotoxizität zur Insulinresistenz, die β-Zellen kompensieren erst und erschöpfen dann, verstärkt durch verminderten Inkretineffekt und gesteigerte renale Glucoserückresorption.
- Angriffspunkte: Insulinersatz, Sekretion (Sulfonylharnstoffe), Inkretinsystem (GLP-1-RA, DPP-4-Inhibitoren), Leber (Metformin), Insulinsensitivität (Pioglitazon), Darm (Acarbose) und Niere (SGLT2-Inhibitoren).
- Stufenschema Typ 2: Lebensstil als Basis, Metformin mono ohne hohes Risiko, bei kardiovaskulärer Erkrankung sofort plus SGLT2-Inhibitor oder GLP-1-RA, weil diese in Endpunktstudien Ereignisse senken, Sulfonylharnstoffe dagegen nur den HbA1c bei Hypoglykämierisiko.
- Typ 1: lebenslang Insulin als ICT, bei Zielverfehlung oder Hypoglykämien Pumpe mit AID-System; SGLT2-Inhibitoren wegen Ketoazidoserisiko nicht.
- Akutkomplikationen und Begleittherapie: DKA durch absoluten Insulinmangel, HHS mit Restinsulin ohne Ketose; Therapie mit Volumen, Kalium vor Insulin und langsamer Glucosesenkung, dazu Statin und bei Nephropathie ACE-Hemmer oder AT1-Antagonist.
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Überblick
Diabetes mellitus ist eine Gruppe von Stoffwechselerkrankungen mit chronischer Hyperglykämie, verursacht durch gestörte Insulinsekretion, gestörte Insulinwirkung oder beides. In Deutschland sind mehrere Millionen Menschen betroffen, ganz überwiegend mit Typ 2. Die Bedeutung liegt in den Folgeschäden an Gefäßen, Nieren, Augen und Nerven.
| Form | Ursache | Therapieprinzip |
|---|---|---|
| Typ-1-Diabetes | autoimmune β-Zell-Zerstörung, absoluter Insulinmangel | lebenslang Insulin |
| Typ-2-Diabetes | Insulinresistenz plus progrediente β-Zell-Dysfunktion | Lebensstil, Metformin, Kombinationen, ggf. Insulin |
| Gestationsdiabetes | Erstmanifestation in der Schwangerschaft | Ernährung, ggf. Insulin (Schwangerschaft) |
| Andere Formen | LADA, MODY (monogen), pankreopriv, medikamentös | nach Ursache |
LADA (latenter Autoimmundiabetes des Erwachsenen) wirkt anfangs wie Typ 2, führt aber über Autoimmunität innerhalb von Monaten bis Jahren in die Insulinpflicht. Leitsymptome sind Polyurie und Polydipsie (osmotische Diurese oberhalb der Nierenschwelle), bei Insulinmangel auch Gewichtsverlust.
- Nüchternglucose: ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l).
- Gelegenheitsglucose: ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) mit Symptomen.
- Oraler Glucosetoleranztest (oGTT): standardisierte Glucoselösung nüchtern trinken, 2-h-Wert ≥ 200 mg/dl; Standard im Screening auf Gestationsdiabetes.
- Typisierung: Autoantikörper (GAD65, IA-2, ZnT8) sprechen für Autoimmundiabetes, niedriges C-Peptid für fehlende Eigensekretion (entsteht äquimolar zu Insulin, fehlt aber in Insulinpräparaten).
Nicht-enzymatisch glykiertes Hämoglobin, das die mittlere Glucose der letzten acht bis zwölf Wochen abbildet. Diagnostisch ab 6,5 % (48 mmol/mol), zugleich wichtigster Verlaufsparameter.
Der HbA1c hängt von der Erythrozytenlebensdauer ab: Hämolyse oder Blutverlust senken ihn falsch, Eisenmangel erhöht ihn falsch. Hypoglykämien und Schwankungen erfasst er nicht, dafür dient die Time in Range im kontinuierlichen Glucosemonitoring (CGM).
Pathophysiologie und Angriffspunkte
Beide Haupttypen enden im Insulinmangel, aber auf verschiedenen Wegen, und das bestimmt die Therapie. Die physiologische Regulation durch Insulin, Glucagon und Inkretine steht unter Regulation des Blutzuckers.
Typ 1: T-Zell-vermittelte Zerstörung der β-Zellen bei genetischer Disposition (HLA). Der resultierende absolute Insulinmangel enthemmt Lipolyse und Ketogenese, daher Ketoseneigung und lebenslange Insulinpflicht.
Typ 2 entwickelt sich über Jahre:
- Viszerale Adipositas: hypertrophe Adipozyten setzen freie Fettsäuren und proinflammatorische Adipokine frei.
- Insulinresistenz: verminderte Antwort von Muskel, Leber und Fettgewebe auf Insulin; ektopes Fett (Lipotoxizität) stört die Signalkette nach dem Rezeptor → Muskel nimmt weniger Glucose auf, Leber produziert ungebremst.
- Kompensation: Hyperinsulinämie hält die Glucose zunächst normal.
- β-Zell-Dysfunktion: Gluco- und Lipotoxizität erschöpfen die β-Zellen progredient, der Inkretineffekt ist vermindert → erst postprandiale, dann Nüchtern-Hyperglykämie.
- Renale Verstärkung: hochregulierte SGLT2-Rückresorption hält die Hyperglykämie aufrecht.
Weil die β-Zell-Funktion weiter abnimmt, muss die Therapie im Verlauf meist eskaliert werden. Die Arzneistoffklassen greifen an verschiedenen Gliedern dieser Kette an:
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| Insulinmangel | Insuline | Ersatz, Glucose ↓ in allen Geweben |
| Insulinsekretion (K_ATP-Kanal der β-Zelle) | Sulfonylharnstoffe und Glinide | Sekretion ↑, glucoseunabhängig |
| Inkretinsystem | GLP-1-Rezeptor-Agonisten, DPP-4-Inhibitoren | glucoseabhängig Insulin ↑, Glucagon ↓ |
| Hepatische Glucoseproduktion | Metformin | Gluconeogenese ↓ |
| Insulinsensitivität (PPARγ) | Glitazone | Insulinresistenz ↓ |
| Intestinale Glucoseresorption | Alpha-Glucosidase-Hemmer | postprandiale Spitzen ↓ |
| Renale Glucoserückresorption | SGLT2-Inhibitoren | Glucosurie, Natriurese |
Akut- und Folgekomplikationen
Die beiden hyperglykämischen Entgleisungen unterscheiden sich im Rest an Insulin:
- Ursache: absoluter Insulinmangel, meist Typ 1 (Erstmanifestation, Pumpenausfall)
- Labor: metabolische Azidose mit Ketonämie, Glucose meist > 250 mg/dl, unter SGLT2-Inhibitoren auch euglykämisch
- Klinik: Kussmaul-Atmung, Acetongeruch, Exsikkose
- Ursache: Restinsulin hemmt die Lipolyse, nicht aber die hepatische Glucoseabgabe; ältere Typ-2-Patienten, Auslöser Infekt, Diuretika, Glucocorticoide
- Labor: extreme Hyperglykämie, Hyperosmolalität, kaum Ketone
- Klinik: schwere Dehydratation, Bewusstseinsstörung
Chronisch schädigt die Hyperglykämie Gefäße über glykierte Endprodukte (AGE), oxidativen Stress und Proteinkinase-C-Aktivierung.
- Mikroangiopathie: Basalmembranverdickung der Kapillaren → Retinopathie, Nephropathie bis zur Niereninsuffizienz, Polyneuropathie (Schmerztherapie).
- Makroangiopathie: beschleunigte Atherosklerose → KHK, Schlaganfall, pAVK; häufigste Todesursache.
- Diabetischer Fuß: Neuropathie (fehlender Schmerz) plus pAVK → Ulzera, Amputation.
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Mikroangiopathie entsteht direkt aus der Hyperglykämie in Geweben, die Glucose insulinunabhängig aufnehmen (Endothel, Retina, Glomerulum, Nerv), deren intrazelluläre Glucose also dem Blutspiegel folgt. Makroangiopathie ist Atherosklerose, die Blutdruck, LDL, Rauchen und Insulinresistenz mindestens so stark treiben. Deshalb senkt man das kardiovaskuläre Risiko mit Statin und Blutdrucktherapie sowie mit Antidiabetika, deren Endpunktnutzen über die Glucosesenkung hinausgeht.
Therapie
Ziel ist Symptomfreiheit ohne Akut- und Folgekomplikationen und ohne Hypoglykämien, nicht ein möglichst niedriger HbA1c.
- Typ 2: individueller HbA1c-Korridor 6,5 bis 8,5 % (48 bis 69 mmol/mol) nach Alter, Komorbidität, Hypoglykämierisiko und Patientenwunsch; Deeskalation regelmäßig prüfen.
- Typ 1: nahe-normoglykämisch, HbA1c < 7,5 % (58 mmol/mol); unter CGM Time in Range > 70 % (70 bis 180 mg/dl).
- Begleitziele: Blutdruck orientierend 140/90 mmHg (Hypertonie), LDL-Senkung, Gewichtsreduktion (Adipositas).
Typ-1-Diabetes
Die Insulintherapie ahmt die physiologische Sekretion aus Basal- und Mahlzeitenanteil nach. Insulinanaloga senken das Risiko schwerer nächtlicher Hypoglykämien.
- Intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT): Standard; Basalinsulin deckt den Grundbedarf, kurzwirksames Bolusinsulin richtet sich nach Kohlenhydratmenge und aktueller Glucose.
- Insulinpumpentherapie (CSII): kontinuierliche s.c. Infusion kurzwirksamen Insulins als programmierbare Basalrate plus Bolus; ohne Depot führt eine Unterbrechung binnen Stunden zur Ketose.
- AID-System (automatisierte Insulinabgabe): Pumpe, CGM und Algorithmus, der die Insulinabgabe glucosegesteuert anpasst; indiziert, wenn unter ICT mit CGM Ziele verfehlt werden oder Hypoglykämien gehäuft auftreten.
- Nicht empfohlen: SGLT2-Inhibitoren (Ketoazidoserisiko), GLP-1-RA und DPP-4-Inhibitoren; Metformin off-label bei zusätzlicher Insulinresistenz.
Typ-2-Diabetes
Grundlage bleibt auf jeder Stufe die nicht-medikamentöse Therapie (Schulung, Ernährung, Bewegung, Gewichtsreduktion, Rauchstopp). Die Nationale VersorgungsLeitlinie macht den Kombinationspartner von der kardiovaskulären und renalen Risikokonstellation abhängig:
- Basistherapie: Lebensstil ausschöpfen und unter Medikation fortführen.
- Risikoabschätzung: ohne hohes Risiko → Metformin mono; bei klinisch relevanter kardiovaskulärer Erkrankung → Metformin plus SGLT2-Inhibitor oder GLP-1-RA; bei hohem Risiko (z. B. renale Erkrankung) gemeinsame Entscheidung zwischen Mono- und sofortiger Kombinationstherapie.
- Ziel nach drei bis sechs Monaten verfehlt: Adhärenz prüfen, dann zweites Medikament nach Nutzen-Risiko-Profil.
- Intensivierung: weiteres oder alternatives Medikament, ggf. Insulin.
| Klasse | Stellenwert | Begründung |
|---|---|---|
| Metformin | Basis jeder Kombination | wirksam, keine Hypoglykämie, gewichtsneutral; unter eGFR 60 ml/min/1,73 m² Dosis reduzieren, unter 30 kontraindiziert (Laktatazidose) |
| SGLT2-Inhibitoren | mit Metformin bei kardiovaskulärer Erkrankung, v. a. Herzinsuffizienz, CKD | Herzinsuffizienz-Hospitalisierung und renale Progression ↓, Mortalitätshinweis (Empagliflozin) |
| GLP-1-RA | Alternative, v. a. Atherosklerose mit Adipositas | kardiovaskuläre Ereignisse ↓, Mortalitätshinweis (Liraglutid), Gewicht ↓; meist s.c., gastrointestinale UAW |
| DPP-4-Inhibitoren | Kombinationspartner | moderat, gewichtsneutral, kaum Hypoglykämie, kein Endpunktvorteil |
| Sulfonylharnstoffe | Kombinationspartner | stark und günstig, aber schwere prolongierte Hypoglykämien, Gewicht ↑, keine belastbaren Endpunktdaten |
| Pioglitazon, Acarbose | Reserve bzw. Nische | Ödeme, Herzinsuffizienz, Frakturen bzw. schwache Wirkung, Flatulenz |
Der entscheidende Unterschied liegt in den Endpunkten: SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RA senken Ereignisse unabhängig vom Ausmaß der HbA1c-Senkung, Sulfonylharnstoffe verbessern nur den Laborwert und erkaufen ihn mit Hypoglykämien.
Metformin ist die Basis; ob von Beginn an ein SGLT2-Inhibitor oder GLP-1-RA dazukommt, entscheidet die Komorbidität an Herz und Niere, nicht der HbA1c.
Insulin bei Typ 2 wird nötig bei Zielverfehlung trotz oraler Therapie bzw. GLP-1-RA, metabolischer Entgleisung, schwerem Infekt oder OP, diabetogener Medikation oder stark eingeschränkter Nierenfunktion.
- Basal unterstützte orale Therapie (BOT): Basalinsulin plus Metformin (ggf. plus SGLT2-Inhibitor oder GLP-1-RA), senkt vor allem die Nüchternglucose.
- Eskalation: zusätzlich kurzwirksames Insulin oder Mischinsulin, schließlich ICT; Preis sind Hypoglykämien und Gewichtszunahme.
Ein 74-jähriger Patient mit Typ-2-Diabetes, KHK und neu diagnostizierter Herzinsuffizienz (HFrEF) nimmt Metformin, Pioglitazon und Glimepirid. Die eGFR liegt bei 50 ml/min/1,73 m², der HbA1c bei 7,6 %; nachts schwitzt und zittert er.
- Was passt in dieser Kombination nicht?
- Welche Klasse sollte stattdessen dazukommen und warum?
Lösung anzeigen
- Pioglitazon ist bei Herzinsuffizienz kontraindiziert, weil es über PPARγ die renale Na⁺- und Wasserretention steigert und Dekompensationen fördert. Glimepirid erklärt die nächtlichen Symptome als Hypoglykämien, bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion besonders wahrscheinlich, ohne belegten Endpunktnutzen.
- Ein SGLT2-Inhibitor, weil er Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz und die renale Progression senkt und selbst keine Hypoglykämien verursacht. Metformin läuft in reduzierter Dosis weiter, das HbA1c-Ziel darf bei diesem Patienten im oberen Korridor liegen.
Begleittherapie und Akuttherapie
Das kardiovaskuläre Risiko senkt man zusätzlich zur Glucosesenkung.
- Statine: feste Statindosis oder zielwertorientiert nach LDL und Risiko.
- ACE-Hemmer oder AT1-Antagonisten: bei Albuminurie bzw. Nephropathie bevorzugt, weil sie über Dilatation der efferenten Arteriole den glomerulären Druck senken; nicht kombinieren.
Bei der Ketoazidose ist der Volumenmangel das drängendste Problem, Insulin folgt erst nach Kenntnis des Kaliums:
- Volumen: balancierte Vollelektrolytlösung (Volumenersatzmittel); beim HHS senkt das allein oft schon die Glucose, Insulin erst später.
- Kalium: schon im Normbereich substituieren, bei Hypokaliämie zuerst Kalium, dann Insulin.
- Insulin: niedrig dosiertes Normalinsulin i.v. per Perfusor, Glucose langsam senken (Hirnödem durch osmotische Verschiebung).
- Bicarbonat: nur bei pH < 7,0 und nur bis pH 7,1.
Insulin aktiviert die Na⁺/K⁺-ATPase und verschiebt K⁺ in die Zellen. Trotz normalem Serumwert besteht bei der DKA ein Gesamtkörperdefizit, ohne Substitution drohen Herzrhythmusstörungen.
In der Medikationsanalyse fallen Arzneimittel auf, die die Stoffwechsellage verschlechtern:
| Arzneimittel | warum |
|---|---|
| Glucocorticoide | Gluconeogenese ↑, Insulinresistenz ↑ |
| Thiazide (hochdosiert) | Hypokaliämie → Insulinsekretion ↓ |
| Olanzapin, Clozapin | Gewichtszunahme, Insulinresistenz |
| Tacrolimus | β-Zell-Toxizität |
| Nichtselektive Betablocker | maskieren Warnzeichen der Hypoglykämie |
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Lückentext
Aussage 4
Bei der diabetischen Ketoazidose wird Kalium schon im Normbereich substituiert, weil Insulin K⁺ in die Zellen verschiebt.
Insulin aktiviert die Na⁺/K⁺-ATPase; trotz normalem Serumwert besteht ein Gesamtkörperdefizit, sodass ohne Substitution Herzrhythmusstörungen drohen.
Aussage 5
Beim hyperosmolaren hyperglykämischen Syndrom fehlt eine relevante Ketose, weil vorhandenes Restinsulin die Lipolyse hemmt.
Beim HHS reicht das Restinsulin, um Lipolyse und Ketogenese zu bremsen, nicht aber die hepatische Glucoseabgabe; daher extreme Hyperglykämie ohne relevante Ketose.
Aussage 6
Bei klinisch relevanter kardiovaskulärer Erkrankung sind Sulfonylharnstoffe der bevorzugte Kombinationspartner von Metformin, weil sie den HbA1c besonders stark senken.
Bevorzugt sind SGLT2-Inhibitoren oder GLP-1-RA, weil sie in Endpunktstudien Ereignisse senken. Sulfonylharnstoffe haben keine belastbaren Endpunktdaten und verursachen Hypoglykämien.
Aussage 7
SGLT2-Inhibitoren werden bei Typ-1-Diabetes als Ergänzung zur ICT empfohlen, um den Insulinbedarf zu senken.
Wegen des erhöhten Ketoazidoserisikos werden SGLT2-Inhibitoren bei Typ-1-Diabetes nicht eingesetzt; Standard ist die Insulintherapie als ICT, ggf. mit Pumpe und AID-System.
Warum?
Aussage 9
Eisenmangel verfälscht den HbA1c nicht, weil der Wert nur von der mittleren Glucose abhängt.
Der HbA1c hängt auch von der Erythrozytenlebensdauer ab: Eisenmangel erhöht ihn falsch, Hämolyse oder Blutverlust senken ihn falsch.
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