Nebenschilddrüsenerkrankungen
Hyper- und Hypoparathyreoidismus lassen sich über PTH, Calcium und Phosphat einordnen. Der pharmakologische Kern sind die Calcimimetika als allosterische Modulatoren des Calcium-sensing-Rezeptors, dazu aktives Vitamin D, Calcium und PTH-Ersatz.
Dein roter Faden
- Einordnung: Über PTH und Calcium: pHPT autonom mit Hypercalcämie, sHPT reaktiv bei Vitamin-D-Mangel oder Niereninsuffizienz, tHPT aus langem sHPT autonom geworden, Hypoparathyreoidismus meist postoperativ.
- Labor: pHPT mit Calcium hoch und Phosphat niedrig, renaler sHPT mit Phosphat hoch und Calcium niedrig bis normal, Hypoparathyreoidismus mit PTH und Calcium niedrig, Phosphat hoch.
- Renaler sHPT: Phosphatretention, FGF23 und Calcitriolmangel senken Calcium und treiben PTH und Hyperplasie, bis die Drüse autonom wird.
- Angriffspunkte: CaSR (Calcimimetika), VDR (aktives Vitamin D), Phosphat im Darm (Phosphatbinder), PTH1-Rezeptor (PTH-Ersatz), Osteoklasten (Bisphosphonate).
- Calcimimetika: Positive allosterische CaSR-Modulatoren senken PTH, Calcium und Phosphat; Hypocalcämie folgt aus dem Mechanismus, Cinacalcet oral mit CYP2D6-Hemmung, Etelcalcetid i. v. nach Hämodialyse.
- Therapie nach Form: pHPT und tHPT operieren, Cinacalcet bei Inoperabilität; renaler sHPT Phosphat senken, dann Calcimimetika und aktives Vitamin D; Hypoparathyreoidismus Calcium plus aktives Vitamin D, Palopegteriparatid als PTH-Ersatz.
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Überblick
Nebenschilddrüsenerkrankungen sind Störungen der Parathormon-Sekretion (PTH). Sie lassen sich über das Paar PTH und Serumcalcium einordnen: Beim Hyperparathyreoidismus (HPT) ist PTH erhöht, beim Hypoparathyreoidismus fehlt es. Die Regulation über den Calcium-sensing-Rezeptor (CaSR) erklärt die Seite Calciumhomöostase und Knochenumbau.
| Form | Ursache | PTH | Ca²⁺ | Phosphat |
|---|---|---|---|---|
| Primärer HPT (pHPT) | autonome Drüse, meist solitäres Adenom | ↑ oder inadäquat normal | ↑ | ↓ |
| Sekundärer HPT (sHPT) | reaktiv bei Vitamin-D-Mangel oder Niereninsuffizienz | ↑ | ↓ bis normal | ↑ (CKD) bzw. ↓ (Vitamin-D-Mangel) |
| Tertiärer HPT (tHPT) | aus langem sHPT autonom gewordene Drüsen | ↑↑ | ↑ | meist ↑ |
| Hypoparathyreoidismus | meist nach Schilddrüsen- oder Nebenschilddrüsen-OP | ↓ | ↓ | ↑ |
Symptome und Labor spielen vor allem für die Therapiekontrolle eine Rolle:
- Hypercalcämie: „Stein, Bein, Magen, Psyche“ (Nephrolithiasis, Osteoporose, Übelkeit und Obstipation, Verstimmung), dazu Polyurie. Der pHPT fällt meist als Zufallsbefund auf.
- Hypocalcämie: periorale Parästhesien, Tetanie, QT-Verlängerung.
- Labor: PTH, Calcium (albuminkorrigiert oder ionisiert), Phosphat, 25-OH-Vitamin-D, eGFR, beim Hypoparathyreoidismus Calcium im Urin.
Pathophysiologie und Angriffspunkte
Alle Formen beruhen auf einem gestörten Gleichgewicht zwischen PTH-Sekretion und extrazellulärem Ca²⁺. PTH mobilisiert Calcium aus dem Knochen, steigert renale Ca²⁺-Rückresorption und Calcitriolbildung und wirkt phosphaturisch.
- pHPT: Im Adenom ist der Sollwert des CaSR nach rechts verschoben, PTH wird trotz Hypercalcämie weiter sezerniert → Ca²⁺ ↑, Phosphat ↓, Knochenabbau.
- Hypoparathyreoidismus: Ohne PTH fehlen renale Ca²⁺-Rückresorption, 1α-Hydroxylierung und Phosphaturie → Hypocalcämie, Hyperphosphatämie, relative Hypercalciurie.
- sHPT bei Vitamin-D-Mangel: zu wenig Substrat für Calcitriol → intestinale Ca²⁺-Resorption ↓ → PTH steigt kompensatorisch.
Beim renalen sHPT entsteht eine Kette, an deren Gliedern die Therapie ansetzt:
- GFR ↓: Phosphat wird retiniert, FGF23 steigt.
- Calcitriolmangel: Parenchymverlust und FGF23 hemmen die renale 1α-Hydroxylase → intestinale Ca²⁺-Resorption ↓.
- PTH ↑: niedriges Ca²⁺, hohes Phosphat und fehlende Calcitriol-Bremse stimulieren PTH-Synthese und Zellteilung.
- Hyperplasie: CaSR und Vitamin-D-Rezeptor (VDR) werden herunterreguliert, die Drüse spricht immer schlechter an.
- tHPT: autonome Sekretion mit Hypercalcämie, typisch nach Nierentransplantation.
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| CaSR der Hauptzellen | Calcimimetika (Cinacalcet, Etelcalcetid) | PTH-Sekretion ↓ |
| VDR (Calcitriolmangel) | Vitamin D und aktive Metaboliten | Ca²⁺-Resorption ↑, PTH-Transkription ↓ |
| Phosphat im Darmlumen | Phosphatbinder | Phosphat ↓, PTH-Stimulus ↓ |
| PTH1-Rezeptor | PTH-Ersatz (Palopegteriparatid) | fehlendes Hormon ersetzt |
| Osteoklasten | Bisphosphonate, Denosumab | Knochenresorption ↓ |
| Calciumbilanz | Calciumsalze | Ca²⁺-Angebot ↑ |
Therapie
Die Therapie folgt der Ursache: Eine autonome Drüse (pHPT, tHPT) wird operiert, beim sHPT wird der Stimulus beseitigt, beim Hypoparathyreoidismus der Hormonausfall kompensiert.
Calcimimetika
Calcimimetika greifen direkt am Sensor der Hauptzellen an und sind Nischenwirkstoffe des HPT.
Positive allosterische Modulatoren des CaSR: Sie erhöhen dessen Empfindlichkeit für Ca²⁺, sodass die Hauptzellen schon bei niedrigerem Calcium die PTH-Sekretion drosseln.
- Wirkung: PTH ↓ → Ca²⁺ ↓ und Phosphat ↓, weil weniger aus dem Knochen freigesetzt wird.
- Hypocalcämie: typische UAW aus dem Mechanismus (Parästhesien, Krämpfe, QT-Verlängerung) → Calcium regelmäßig kontrollieren.
- Übelkeit, Erbrechen: häufig, vor allem zu Beginn.
- Nie zwei Calcimimetika kombinieren: additive Hypocalcämie.
Cinacalcet und Etelcalcetid unterscheiden sich in Struktur, Bindungsstelle und Applikation:
- lipophiles Phenylalkylamin, bindet in der Transmembrandomäne
- oral, zur Mahlzeit
- Abbau über CYP3A4 und CYP1A2, starker CYP2D6-Hemmer
- sHPT unter Dialyse, pHPT ohne OP-Möglichkeit, Nebenschilddrüsenkarzinom
- Peptid aus D-Aminosäuren, bindet kovalent per Disulfidbrücke an die extrazelluläre Domäne
- am Ende der Hämodialyse, Adhärenz gesichert
- Elimination über die Dialyse, keine CYP-Interaktionen
- nur sHPT bei Hämodialyse
Cinacalcet hemmt CYP2D6 stark: Spiegel von Metoprolol, Flecainid und trizyklischen Antidepressiva steigen. Starke CYP3A4-Hemmer erhöhen umgekehrt die Cinacalcet-Spiegel.
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Calcimimetika binden allosterisch, nicht an der Calcium-Bindungsstelle, und erhöhen die Affinität des Gq-gekoppelten CaSR für Ca²⁺. Die Hauptzelle registriert das vorhandene Calcium als höher und hemmt die PTH-Sekretion, der Sollwert verschiebt sich nach links. Weil PTH dann weniger Calcium aus Knochen und Niere mobilisiert, sinkt das Serumcalcium: Die Hypocalcämie ist die Verlängerung der Wirkung, keine Zufalls-UAW.
Therapie nach Form
Je nach Form steht ein anderer Angriffspunkt im Vordergrund:
- pHPT: Parathyreoidektomie ist Standard und einzige kurative Therapie. Bei Inoperabilität senkt Cinacalcet Ca²⁺ und PTH, bessert aber die Knochendichte nicht, deshalb bei Osteoporose zusätzlich Bisphosphonate.
- sHPT bei Vitamin-D-Mangel: Cholecalciferol ersetzt das Substrat und beseitigt den Stimulus.
- Renaler sHPT: zuerst Phosphat senken (Diät, Phosphatbinder) und Vitamin-D-Mangel ausgleichen, dann Calcimimetika und/oder aktive Vitamin-D-Metaboliten (Calcitriol, Alfacalcidol, Paricalcitol), bei Therapieresistenz Operation. Beide Klassen ergänzen sich: aktives Vitamin D hebt Ca²⁺ und Phosphat, Calcimimetika senken beides.
- tHPT: meist operativ, weil die Drüse autonom ist.
- Hypoparathyreoidismus: Calcium plus aktives Vitamin D (Calcitriol, Alfacalcidol). Ziel ist Calcium im unteren Normbereich, weil ohne PTH die renale Rückresorption fehlt und jedes Mehr als Hypercalciurie mit Nephrocalcinose-Risiko ausgeschieden wird. Magnesiummangel ausgleichen.
- Palopegteriparatid: PTH-Ersatz beim chronischen Hypoparathyreoidismus Erwachsener. Prodrug, aus dem Teriparatid (PTH 1-34) über einen spaltbaren Linker kontinuierlich freigesetzt wird → gleichmäßige PTH-Spiegel, s. c. per Fertigpen. Die Standardtherapie wird oft entbehrlich. UAW: Reaktionen an der Einstichstelle, Calciumschwankungen bei der Titration. Abgrenzung zur intermittierenden, anabolen Gabe bei Osteoporose: Parathormon-Analoga.
- Hypercalcämische Krise, akute Hypocalcämie: siehe Calcium- und Magnesiumstörungen.
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Die renale 1α-Hydroxylase wird durch PTH induziert. Fehlt PTH, entsteht aus Calcifediol kaum Calcitriol, natives Vitamin D erreicht die Wirkform also nicht. Calcitriol ist bereits aktiv, Alfacalcidol braucht nur noch die hepatische 25-Hydroxylierung und umgeht so die Niere.
In der Medikationsanalyse fallen Arzneimittel auf, die den Calciumhaushalt in die falsche Richtung schieben:
| Arzneistoff | Problem | warum |
|---|---|---|
| Thiazide | Hypercalcämie beim pHPT ↑ | distale Ca²⁺-Rückresorption ↑ |
| Lithium | PTH ↑, Hypercalcämie | CaSR-Sollwert nach rechts |
| Bisphosphonate, Denosumab | Hypocalcämie bei Hypoparathyreoidismus und CKD | Knochenresorption ↓ ohne PTH-Gegenregulation |
| PPI | Calciumcarbonat schlechter resorbiert | Lösung braucht Säure → Calciumcitrat wählen |
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Warum?
Reihenfolge
Aussage 3
Calcimimetika sind orthosterische Agonisten an der Calcium-Bindungsstelle des CaSR.
Calcimimetika sind positive allosterische Modulatoren: Sie binden außerhalb der Calcium-Bindungsstelle und erhöhen die Empfindlichkeit des Rezeptors für Ca²⁺.
Aussage 4
Etelcalcetid wird oral eingenommen und über CYP3A4 abgebaut.
Das gilt eher für Cinacalcet. Etelcalcetid ist ein Peptid, wird i. v. am Ende der Hämodialyse gegeben und über die Dialyse eliminiert.
Aussage 5
Cinacalcet bessert beim pHPT die Knochendichte, sodass bei Osteoporose keine Bisphosphonate nötig sind.
Cinacalcet senkt Calcium und PTH, bessert aber die Knochendichte nicht; bei Osteoporose kommen Bisphosphonate hinzu.
Aussage 6
Lithium kann einen Hyperparathyreoidismus begünstigen, weil es den Sollwert des CaSR nach rechts verschiebt.
Unter Lithium braucht die Nebenschilddrüse mehr Calcium, um die PTH-Sekretion zu bremsen; PTH und Calcium steigen.
Aussage 7
Beim primären Hyperparathyreoidismus ist das Serumphosphat typischerweise erniedrigt.
PTH wirkt phosphaturisch; bei autonomer PTH-Sekretion sinkt deshalb das Phosphat, während das Calcium steigt.
Aussage 8
Beim Hypoparathyreoidismus wird Calcium im unteren Normbereich angestrebt, um eine Hypercalciurie zu vermeiden.
Ohne PTH fehlt die renale Calcium-Rückresorption; höhere Spiegel würden als Hypercalciurie mit Nephrocalcinose-Risiko ausgeschieden.
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