Alpha-Blocker
Nichtselektive α-Blocker und Urapidil: reversible gegenüber irreversibler Blockade, Adrenalinumkehr und der Einsatz beim Phäochromozytom und im hypertensiven Notfall. Der Kern sind der Mechanismus und die daraus ableitbaren UAW.
Dein roter Faden
- Einteilung: Nichtselektive Blocker (Phenoxybenzamin, Phentolamin) blockieren α1 und α2, Urapidil ist α1-selektiv mit zentraler 5-HT₁A-Komponente.
- Mechanismus: Phentolamin bindet kompetitiv und reversibel, Phenoxybenzamin alkyliert den Rezeptor über ein Aziridinium-Ion kovalent; die Wirkung endet erst mit der Rezeptorneusynthese.
- Adrenalinumkehr: Unter α-Blockade überwiegt die β2-vermittelte Vasodilatation, Adrenalin senkt den Blutdruck; Noradrenalin wird nur abgeschwächt.
- Indikationen: Phenoxybenzamin präoperativ beim Phäochromozytom, Phentolamin bei Krise und Noradrenalin-Paravasat, Urapidil im hypertensiven Notfall.
- UAW: Orthostase und First-Dose-Hypotonie, Reflextachykardie (verstärkt durch α2-Blockade), nasale Kongestion, Ejakulationsstörungen, Miosis.
- KI und WW: Vorsicht bei KHK, Herzinsuffizienz und Orthostase, additive Hypotonie mit PDE-5-Hemmern und Antihypertensiva, Adrenalin als Vasopressor ungeeignet, Betablocker beim Phäochromozytom erst nach α-Blockade.
Überblick
Alpha-Blocker (α-Adrenozeptor-Antagonisten) besetzen α-Adrenozeptoren, ohne sie zu aktivieren, und heben so die vasokonstriktorische Wirkung von Noradrenalin und Adrenalin auf. Hier stehen die nichtselektiven Blocker und Urapidil im Mittelpunkt. Die α1-selektiven Chinazoline und die uroselektiven Blocker (Doxazosin, Tamsulosin) haben ihre eigene Seite: α1-Adrenozeptor-Antagonisten.
- Selektivität: nichtselektiv (α1 und α2) oder α1-selektiv; die zusätzliche α2-Blockade verstärkt die Reflextachykardie.
- Bindungsart: kompetitiv-reversibel (Phentolamin, Urapidil) oder kovalent-irreversibel (Phenoxybenzamin).
- Indikationen: Phäochromozytom, hypertensiver Notfall, lokal beim Noradrenalin-Paravasat.
- Stellenwert: Nischenklasse; in der Dauertherapie der Hypertonie nur Reserve.
Leitsubstanz ist Phenoxybenzamin, der einzige therapeutisch genutzte irreversible α-Blocker.
- Prinzip: β-Chlorethylamin, zyklisiert zum Aziridinium-Ion und alkyliert α-Rezeptoren kovalent (α1 > α2).
- Kinetik: oral; die Wirkung hält über Tage an, weil sie erst mit der Rezeptorneusynthese endet, nicht mit der Elimination.
- Einsatz: präoperative Vorbereitung beim Phäochromozytom.
- Besonderheit: Katecholamin-Spitzen können die Blockade nicht durchbrechen.
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich in Selektivität, Bindungsart und Applikation. Gemeinsam ist allen die Blockade postsynaptischer α1-Rezeptoren. Phenoxybenzamin steht für die Dauerblockade, Phentolamin für die kurze, steuerbare Blockade, Urapidil für die Blutdrucksenkung ohne Reflextachykardie.
Wirkmechanismus
Alle Vertreter verdrängen Noradrenalin und Adrenalin von postsynaptischen α1-Rezeptoren der glatten Gefäßmuskulatur. Das Gq-Signal fällt aus: weniger IP₃, weniger Ca²⁺ aus dem endoplasmatischen Retikulum, Relaxation von Arteriolen (Nachlast ↓) und venösen Kapazitätsgefäßen (Vorlast ↓). Die Physiologie steht unter Adrenerges und dopaminerges System.
Reversibel oder irreversibel
Das Imidazolin Phentolamin bindet kompetitiv: Hohe Agonistkonzentrationen verdrängen es, die Dosis-Wirkungs-Kurve verschiebt sich parallel nach rechts, das Maximum bleibt erreichbar. Phenoxybenzamin bildet durch intramolekulare Zyklisierung ein reaktives Aziridinium-Ion, das den Rezeptor kovalent alkyliert. Dieser irreversible Antagonismus senkt die Maximalwirkung, ist durch Agonistüberschuss nicht aufhebbar und endet erst mit der Neusynthese der Rezeptoren (allgemeines Konzept: Agonisten und Antagonisten).
- α2-Blockade: Präsynaptische α2-Autorezeptoren bremsen normalerweise die Noradrenalin-Freisetzung; ihre Blockade enthemmt sie → mehr Noradrenalin an kardialen β1-Rezeptoren → Tachykardie.
- Urapidil: peripher α1-selektiv, zusätzlich zentral Agonist an 5-HT₁A-Rezeptoren → Sympathikotonus ↓, daher kaum Reflextachykardie.
Wirkungen und Anwendung
Die Vasodilatation senkt den Blutdruck, besonders im Stehen, weil die α1-vermittelte Venokonstriktion als Gegenregulation fehlt.
Adrenalinumkehr: Adrenalin aktiviert α1 (Vasokonstriktion) und β2 (Vasodilatation in Skelettmuskelgefäßen). Sind die α-Rezeptoren blockiert, überwiegt β2, und Adrenalin senkt den Blutdruck, statt ihn zu steigern. Noradrenalin hat kaum β2-Affinität, seine Pressorwirkung wird nur abgeschwächt, nicht umgekehrt (siehe Katecholamine).
- Phäochromozytom präoperativ: Phenoxybenzamin verhindert Blutdruckkrisen bei der Tumormanipulation und erlaubt, das kontrahierte Gefäßbett wieder aufzufüllen.
- Phäochromozytom-Krise: Phentolamin i.v., weil schnell und kurz wirksam.
- Hypertensiver Notfall: Urapidil i.v., gut steuerbar, auch peri- und postoperativ (Hypertonie).
- Noradrenalin-Paravasat: Phentolamin lokal infiltriert, gegen die ischämische Nekrose.
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW folgen fast vollständig aus der Blockade von α1 in Gefäßen und Urogenitaltrakt sowie aus der Gegenregulation.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Gefäße |
Orthostatische Hypotonie, Schwindel, Synkope, Sturzgefahr | venöses Pooling, α1-vermittelte Gegenregulation fehlt |
Herz |
Reflextachykardie, Palpitationen, Angina pectoris | Barorezeptorreflex; bei nichtselektiven Blockern verstärkt durch α2-Blockade |
Atmung |
Nasale Kongestion | Dilatation der Schleimhautgefäße der Nase |
Sexualität |
Ejakulationsstörungen | α1 an Samenleiter und Blasenhals, Emission gestört |
Auge |
Miosis | M. dilatator pupillae wird über α1 innerviert |
Niere |
Na⁺- und Wasserretention | RAAS-Aktivierung nach Blutdruckabfall |
Nach Entfernung eines Phäochromozytoms hält die Hypotonie unter Phenoxybenzamin lange an, weil die Blockade irreversibel ist.
Ausgeprägter Blutdruckabfall bis zur Synkope nach der ersten Gabe oder einer Dosissteigerung, weil sich die Gegenregulation noch nicht angepasst hat. Deshalb niedrig beginnen, langsam steigern, erste Gabe abends.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen ergeben sich aus der Vasodilatation und der Reflextachykardie.
- Orthostatische Dysregulation, Sturzneigung: Orthostase wird verstärkt; bei Älteren potenziell inadäquat.
- KHK, Herzinsuffizienz: Reflextachykardie steigert den O₂-Bedarf und kann Angina auslösen; bei Herzinsuffizienz ungünstig.
- Leberzirrhose mit Aszites: meiden, weil die Vasodilatation die ohnehin kritische Nierenperfusion weiter senkt (Leberzirrhose).
- PDE-5-Hemmer: additive Vasodilatation → symptomatische Hypotonie.
- Antihypertensiva, Nitrate, Alkohol: additive Blutdrucksenkung.
Bei Hypotonie unter α-Blockern ist Adrenalin ungeeignet: Wegen der Adrenalinumkehr fällt der Blutdruck weiter. Volumen und Vasopressoren ohne β2-Wirkung wählen.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Vertreter unterscheiden sich vor allem darin, wie stark sie Reflextachykardie auslösen und wie lange sie wirken.
| Merkmal | Phenoxybenzamin | Phentolamin | Urapidil |
|---|---|---|---|
| Selektivität | α1 > α2 | α1 ≈ α2 | α1 |
| Bindung | kovalent | kompetitiv | kompetitiv |
| Wirkdauer | Tage | kurz | Stunden |
| Reflextachykardie | ausgeprägt | ausgeprägt | gering (5-HT₁A zentral) |
| typischer Einsatz | Phäochromozytom präoperativ | Krise, Paravasat | hypertensiver Notfall |
Beim Phäochromozytom ist Phenoxybenzamin bevorzugt, weil schubweise freigesetzte Katecholamine die kovalente Blockade nicht überwinden können. Der Preis ist die lange postoperative Hypotonie; kompetitive α1-Blocker wie Doxazosin sind eine Alternative.
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Ein Betablocker allein nimmt die β2-vermittelte Vasodilatation weg, die Katecholamine wirken dann ungebremst auf α1: Es droht eine hypertensive Krise. Zusätzlich verhindert die β1-Blockade, dass sich das Herz an die hohe Nachlast anpasst, es kann akut dekompensieren. Erst unter wirksamer α-Blockade dient der Betablocker dazu, die Reflextachykardie zu kontrollieren, die die α2-Blockade noch verstärkt.
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Aussage 3
Die Blockade präsynaptischer α2-Rezeptoren steigert die Noradrenalin-Freisetzung.
α2-Autorezeptoren hemmen die Freisetzung; ihre Blockade enthemmt sie und verstärkt so die Tachykardie über β1.
Wer bin ich?
Aussage 5
Urapidil wirkt zentral als α2-Agonist und senkt so den Sympathikotonus.
Die zentrale Komponente von Urapidil ist ein Agonismus an 5-HT₁A-Rezeptoren, nicht an α2.
Aussage 6
Unter α-Blockade senkt auch Noradrenalin den Blutdruck, weil seine β2-Wirkung demaskiert wird.
Noradrenalin hat kaum β2-Affinität; seine Pressorwirkung wird nur abgeschwächt. Die Umkehr betrifft Adrenalin.
Aussage 7
Phentolamin verschiebt die Dosis-Wirkungs-Kurve von Noradrenalin nach rechts und senkt deren Maximum.
Als kompetitiver Antagonist verschiebt Phentolamin die Kurve parallel nach rechts, das Maximum bleibt erreichbar. Eine Senkung des Maximums kennzeichnet den irreversiblen Antagonismus von Phenoxybenzamin.
Aussage 8
Die Wirkung von Phenoxybenzamin endet erst, wenn neue α-Rezeptoren synthetisiert sind.
Phenoxybenzamin alkyliert den Rezeptor kovalent; die Wirkdauer hängt daher von der Rezeptorneusynthese ab, nicht von der Elimination.
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