Indirekte Sympathomimetika
Indirekte Sympathomimetika setzen über den Noradrenalintransporter Noradrenalin aus der Nervenendigung frei, statt selbst Adrenozeptoren zu aktivieren. Daraus folgen ihre Kernmerkmale: orale Verfügbarkeit, Tachyphylaxie, Wirkverlust unter Reserpin und die hypertensive Krise unter MAO-Hemmern.
Dein roter Faden
- Einordnung: Indirekte Sympathomimetika erhöhen Noradrenalin im Spalt, als Freisetzer (Ephedrin, Pseudoephedrin, Amfetamin) oder als Wiederaufnahmehemmer (Cocain, Methylphenidat); Ephedrin wirkt gemischt.
- Freisetzungsmechanismus: Aufnahme über NET, Verdrängung von Noradrenalin aus den Vesikeln über VMAT, carriervermittelte Freisetzung aus dem Zytoplasma durch Umkehr des NET, unabhängig von Ca²⁺ und Aktionspotential.
- Kinetik: keine Catecholstruktur und α-Methylgruppe machen sie COMT- und MAO-resistent, daher oral wirksam, langwirkend und ZNS-gängig.
- Wirkungen und Anwendung: α₁- und β₁-vermittelt Blutdruck und Herzleistung ↑, zentrale Stimulation; Ephedrin i.v. bei Hypotonie in der Anästhesie, Pseudoephedrin oral bei Schleimhautschwellung.
- Tachyphylaxie: Rasch wiederholte Gaben erschöpfen den freisetzbaren Noradrenalin-Pool, direkte Agonisten zeigen das nicht, weil sie vom Speicher unabhängig sind.
- Wechselwirkungen: Unter MAO-Hemmern droht nach dem Tyramin-Prinzip eine hypertensive Krise, unter Reserpin oder NET-Hemmern geht die Wirkung verloren.
Überblick
Indirekte Sympathomimetika erhöhen die Noradrenalin-Konzentration im synaptischen Spalt, ohne selbst nennenswert an Adrenozeptoren zu binden. Ihre Wirkung hängt daher von intakten Noradrenalinspeichern ab, anders als bei den direkten Sympathomimetika.
- Freisetzer: Substrate von NET und VMAT, setzen Noradrenalin exozytoseunabhängig frei (Ephedrin, Pseudoephedrin, Amfetamin, Tyramin).
- Wiederaufnahmehemmer: blockieren den NET nur und verstärken die physiologische Freisetzung (Cocain, Methylphenidat).
- Gemischt wirkendes Sympathomimetikum: Freisetzung plus direkter Agonismus an α- und β-Adrenozeptoren, Prototyp Ephedrin.
- Bezug zur Psychiatrie: zentral betonte Vertreter sind die Psychostimulanzien und Rauschdrogen.
- Stellenwert: schmal, Vasopressor in der Anästhesie und orales Schleimhautabschwellungsmittel.
Leitsubstanz ist Ephedrin, das Paradebeispiel für eine gemischte Wirkung.
- Prinzip: setzt Noradrenalin frei und aktiviert zusätzlich direkt α- und β-Adrenozeptoren.
- Kinetik: oral verfügbar, ZNS-gängig, überwiegend unverändert renal eliminiert, Wirkdauer Stunden.
- Einsatz: i.v. bei Blutdruckabfall in der Anästhesie.
- Besonderheit: Wirkung lässt bei rascher Wiederholung nach (Tachyphylaxie).
Vertreter
Alle Vertreter sind Substrate oder Blocker des NET. Man unterscheidet sie nach dem Mechanismus (Freisetzung mit oder ohne direkte Komponente vs. Wiederaufnahmehemmung) und danach, ob periphere oder zentrale Wirkung im Vordergrund steht. Heimat auf dieser Seite haben nur Ephedrin und Pseudoephedrin.
Wirkmechanismus
Freisetzer nutzen die Transportwege, die eigentlich Noradrenalin zurück in die Nervenendigung holen (Transporter und Speicherung). Die Freisetzung ist Ca²⁺- und aktionspotentialunabhängig.
- Aufnahme: Das Phenylethylamin wird als Substrat über den NET in die Varikosität transportiert.
- Verdrängung: Über VMAT gelangt es in die Vesikel und verdrängt Noradrenalin ins Zytoplasma.
- Umkehr des NET: Das zytoplasmatische Noradrenalin wird im Austausch carriervermittelt in den Spalt transportiert.
- Wirkung: Noradrenalin aktiviert postsynaptische α₁- und β₁-Rezeptoren.
Ephedrin ist zusätzlich ein schwacher direkter Agonist an α- und β-Rezeptoren, daher gemischt wirkend. Die direkte Komponente erklärt, warum ein Rest an Wirkung auch bei teilentleerten Speichern bleibt.
Davon abzugrenzen ist das Cocain-Prinzip: Wiederaufnahmehemmer blockieren den NET, ohne selbst freizusetzen. Sie verstärken nur das Noradrenalin, das die Nervenaktivität ohnehin ausschüttet.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkungen entsprechen einer Sympathikusaktivierung, ergänzt durch zentrale Effekte.
- Gefäße (α₁): Vasokonstriktion → Blutdruck ↑, Schleimhautabschwellung.
- Herz (β₁): Frequenz und Kontraktilität ↑.
- Weitere periphere Effekte: Mydriasis, Tonus des Blasenhalses ↑ (α₁), Bronchodilatation (β₂, therapeutisch obsolet).
- ZNS: Wachheit, Unruhe, Appetit ↓, weil auch zentral Noradrenalin und Dopamin freigesetzt werden.
- Ephedrin: i.v. bei Blutdruckabfall in der Anästhesie, etwa nach Spinalanästhesie oder bei Sectio (Hypotonie und Schock), weil es Gefäßtonus und Herzzeitvolumen zugleich hebt.
- Pseudoephedrin: oral, meist in Kombinationspräparaten, bei Schleimhautschwellung im Rahmen von Rhinitis und Sinusitis.
- Nicht bei Anaphylaxie: Mittel der Wahl bleibt Adrenalin, auch in der Schwangerschaft (Anaphylaxie).
Pharmakokinetik
Gegenüber Noradrenalin fehlen Ephedrin und Pseudoephedrin die Angriffspunkte beider Abbauenzyme.
- COMT-Resistenz: keine Catecholstruktur (keine phenolischen OH-Gruppen).
- MAO-Resistenz: die α-Methylgruppe schirmt die Aminogruppe ab → kein Abbau in Darmwand und Leber, gute orale Bioverfügbarkeit, Wirkdauer Stunden statt Minuten.
- ZNS-Gängigkeit: ohne Ring-OH lipophil genug; die β-Hydroxygruppe macht Ephedrin polarer als Amfetamin, daher zentral schwächer.
- Elimination: überwiegend unverändert renal; saurer Harn beschleunigt sie (Ionenfalle der Base).
Unerwünschte Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind überwiegend verlängerte Sympathikuswirkungen, zentral wie peripher.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Tachyphylaxie | freisetzbarer Noradrenalin-Pool erschöpft |
Gefäße · Herz |
Hypertonie, Tachykardie, Arrhythmien, Angina | α₁-Vasokonstriktion, β₁-Stimulation |
ZNS |
Unruhe, Schlaflosigkeit, Tremor | ZNS-Gängigkeit, zentrale Freisetzung |
Blase |
Miktionsstörung bis Harnverhalt | α₁-Tonus am Blasenhals ↑ |
ZNS |
Missbrauch | zentral stimulierend, bei Ephedrin stärker |
Sehr selten sind unter Pseudoephedrin vasospastische Ereignisse (etwa zerebral oder ischämische Kolitis) beschrieben, plausibel durch die Vasokonstriktion.
Rascher Wirkungsverlust bei kurz aufeinanderfolgenden Gaben, hier weil der freisetzbare Noradrenalinvorrat schneller verbraucht als nachsynthetisiert wird. Anders als die langsame Toleranz (Dosis-Wirkungs-Beziehung) lässt sie sich durch höhere Dosen kaum überwinden.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen ergeben sich aus der Sympathikusaktivierung, die Wechselwirkungen aus der Abhängigkeit vom Speicher.
- Kardiovaskulär: schwere Hypertonie, KHK, Tachyarrhythmien, weil Nachlast und Sauerstoffbedarf steigen.
- Hyperthyreose, Phäochromozytom: gesteigerte Katecholaminempfindlichkeit bzw. Freisetzung.
- Engwinkelglaukom: Mydriasis verlegt den Kammerwinkel.
- Prostatahyperplasie mit Restharn: α₁-Tonus am Blasenhals.
Der Tyramin-Effekt ist das Prinzip: Tyramin aus Nahrungsmitteln ist ein Freisetzer, der normalerweise präsystemisch durch MAO-A abgebaut wird. Fällt die MAO aus, setzen Tyramin und ebenso Ephedrin oder Pseudoephedrin massiv Noradrenalin aus den nun überfüllten Speichern frei.
Unter MAO-Hemmern (auch bis etwa zwei Wochen nach Absetzen irreversibler Hemmer) drohen mit Ephedrin oder Pseudoephedrin hypertensive Krisen, Hirnblutung inklusive.
- Reserpin: entleert die Vesikel über VMAT-Hemmung (Antisympathotonika) → Wirkverlust.
- NET-Hemmer (Cocain, Trizyklika): blockieren die Aufnahme des Freisetzers → Wirkverlust.
- Rand: Ephedrin und Pseudoephedrin stehen auf der Dopingliste und sind als Grundstoffe der Methamfetamin-Synthese überwacht.
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Ephedrin muss erst über den NET in die Nervenendigung gelangen, um dort Noradrenalin zu verdrängen. Ist der Transporter blockiert, fällt der indirekte Anteil weg, nur die schwache direkte Komponente bleibt. Exogenes Noradrenalin dagegen wird nicht mehr über den NET aus dem Spalt entfernt und wirkt länger und stärker an den Rezeptoren.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Der wichtigste Unterschied trennt direkte von indirekten Wirkprinzipien, denn nur Letztere hängen vom Speicher ab.
- Agonist am Rezeptor
- keine Tachyphylaxie, Wirkung unabhängig vom Speicher
- unter Reserpin eher verstärkt (Rezeptor-Hochregulation)
- setzt gespeichertes Noradrenalin frei
- Tachyphylaxie bei rascher Wiederholung
- unter Reserpin oder NET-Hemmern abgeschwächt
Ephedrin und Pseudoephedrin sind Diastereomere, die sich im Anteil der direkten Wirkung unterscheiden.
| Merkmal | Ephedrin | Pseudoephedrin |
|---|---|---|
| Konfiguration | (1R,2S), erythro | (1S,2S), threo |
| direkte Komponente | deutlich (α und β) | gering |
| Kreislauf und ZNS | stärker | schwächer |
| Anwendung | i.v. Vasopressor | oral abschwellend |
Indirekt heißt speicherabhängig: Tachyphylaxie, Wirkverlust unter Reserpin und NET-Hemmern, Wirkexzess unter MAO-Hemmern.
Teste dich
Aussage 1
Bei Anaphylaxie ist Ephedrin eine gleichwertige Alternative zu Adrenalin.
Bei Anaphylaxie bleibt Adrenalin Mittel der Wahl, auch in der Schwangerschaft. Ephedrin wird dort nicht empfohlen.
Aussage 2
Unter Reserpin ist die Wirkung von Ephedrin abgeschwächt.
Reserpin entleert über VMAT-Hemmung die Noradrenalinspeicher, aus denen Ephedrin freisetzen müsste.
Aussage 3
Pseudoephedrin wird in Darmwand und Leber kaum durch MAO abgebaut, weil die α-Methylgruppe die Aminogruppe abschirmt.
Die α-Methylgruppe macht die Phenylethylamine MAO-resistent, das fehlende Catechol COMT-resistent. Daher sind sie oral verfügbar und langwirkend.
Warum?
Reihenfolge
Aussage 6
Saurer Harn beschleunigt die renale Elimination von Ephedrin.
Ephedrin ist eine Base, die im sauren Harn protoniert vorliegt und kaum rückresorbiert wird (Ionenfalle).
Zuordnen
Aussage 8
Noradrenalin zeigt bei rasch wiederholter Gabe eine ausgeprägte Tachyphylaxie, weil seine Speicher erschöpfen.
Noradrenalin als direkter Agonist wirkt speicherunabhängig und zeigt keine Tachyphylaxie. Sie ist typisch für indirekte Sympathomimetika, deren freisetzbarer Noradrenalin-Pool erschöpft wird.
Wer bin ich?
Aussage 10
Cocain setzt Noradrenalin wie Ephedrin carriervermittelt aus dem Zytoplasma frei.
Cocain ist ein Wiederaufnahmehemmer: Es blockiert den NET und verstärkt nur physiologisch freigesetztes Noradrenalin. Carriervermittelte Freisetzung ist das Prinzip der Freisetzer wie Ephedrin.
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